Τα  εξωγενώς χορηγούμενα οιστρογόνα που χρησιμοποιούνται στο συνδυασμένο αντισυλληπτικό χάπι εδώ και καιρό έχουν αναγνωριστεί ως αιτιολογικοί παράγοντες στην παθογένεια της φλεβικής θρομβοεμβολής (ΦΘΕ). Η θεραπεία συνδυασμένης ορμονικής υποκατάστασης (HRT), είτε διαλείπουσα είτε συνεχής , εκθέτει επίσης τις γυναίκες σε εξωγενή οιστρογόνα, αλλά στο παρελθόν δεν θεωρήθηκε ότι σχετίζεται με ΦΘΕ.  Η διαφορά μεταξύ αυτών των παρασκευασμάτων αποδόθηκε σε «φυσιολογικές» δόσεις των φυσικών οιστρογόνων σε θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης, που σε αντίθεση με τις «φαρμακευτικές» δόσεις στά συνθετικά οιστρογόνα υψηλής δραστικότητας στο χάπι.

Ωστόσο, μελέτες ασθενών-μαρτύρων και προοπτικές τυχαιοποιημένες μελέτες έχουν δείξει μικρή αύξηση του σχετικού κινδύνου εμφάνισης ΦΘΕ σε γυναίκες με θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης που περιέχει οιστρογόνα .   Ειδικότερα, στις ΗΠΑ σε μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική δοκιμή με περισσότερες από 8000 γυναίκες σε κάθε πλευρά αξιολογήθηκε το μεγαλύτερο όφελος για την υγεία τής από του στόματος θεραπείας ορμονικής υποκατάστασης (0,625 mg οιστρογόνα και 2,5 οξική μεδροξυπρογεστερόνη mg ημερησίως) και επιβεβαιώθηκε αύξηση του κινδύνου πνευμονικής εμβολής (αναλογία κινδύνου 2,13, 95% CI: 1,39 - 3,25). Τα δημοσιευμένα στοιχεία δείχνουν ότι σε σχέση με τον κίνδυνο θρόμβωσης η HRT με διαδερμικά επιθέματα  που περιέχουν οιστρογόνα είναι ασφαλέστερη από την από του στόματος θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης .