Novel Insights Into Pathogenesis, Diagnosis and Treatment of Antiphospholipid Syndrome 

Sonali Wijetilleka; Tina Scoble; Munther Khamashta 

Posted: 08/30/2012; Curr Opin Rheumatol. 2012;24(5):473-481. © 2012 Lippincott Williams & Wilkins 

Abstract  

Purpose of review To provide an update of recent insights into the pathogenesis, diagnosis and treatment of antiphospholipid syndrome (APS) from current literature.
Recent findings β2GPI was recently implicated in the pathogenesis of thrombosis. High titres of anti-β2GPI antibodies are present in patients with triple positivity which highlight its importance. Consensus guidelines have been published to standardise diagnostic assays and once implemented may yield more accurate diagnoses of APS. An 'aPL score' has been formulated to improve the detection and outcomes of patients. New oral anticoagulants, statins and concomitant therapy with warfarin and aspirin have been identified as potential novel therapeutic interventions for thrombotic APS. Advances in the pathogenesis of obstetric APS have occurred, such as the concept of redefining the syndrome as inflammatory and clearer identification of the roles of complement, β2GPI and annexin 5. Independent risk factors for pregnancy failure have been recognised and when combined with clinical and laboratory features may improve patient outcomes. Interventions involving adjusted doses of low molecular weight heparin in combination with aspirin have shown promising results from initial studies.
Summary Recent insights into the pathogenesis of APS have unveiled novel areas for treatment intervention. Diagnostic criteria and recommendations have been revised and formulated to provide consensus and standardisation for diagnosis. 

Introduction  

Recent changes to the management and diagnosis of antiphospholipid syndrome (APS) and the current opinions regarding pathogenesis have progressed over the last 12 months. In this article, we aim to provide an update of the novel insights in both thrombotic and obstetric APS. 

Multiple molecular pathways are implicated in the pathogenesis of APS. Current evidence suggests inhibition of physiological anticoagulant pathways, impairment of fibrinolysis and promotion of clot formation results in thrombus formation in APS.^[1]  Antiphospholipid antibodies (aPL) are reported to have heterogeneous interactions with endothelial cells, monocytes and platelets.^[2]  Antibodies directed against plasma protein β2-glycoprotein (β2GPI) are considered the most clinically significant as several studies have shown this aPL is strongly affiliated with thrombosis.^[3] 

β2GPI is a plasma protein that comprises five domains. Recent studies have unveiled domain I of β2GPI as an integral component in the pathogenicity of this protein.^[4]  The interaction of β2GPI with phospholipids induces major conformational change in this protein which exposes hidden epitopes within domain I. Point mutations within domain I were shown to abrogate binding of anti-β2GPI. ^[5,6]  It was confirmed that anti-β2GPI with specificity to domain I increases susceptibility to venous thrombosis.^[5]  A recent study by Banzato et al.^[7]  also demonstrated that high titres of antidomain I (anti-DmI) are present in patients with triple positivity, highlighting its association with high risk of thrombotic occurrence. Implicating β2GPI in the pathogenesis of thrombosis harbours a potential therapeutic avenue. Ioannou^[8]  developed a 'decoy' (recombinant peptide to domain I) which abrogated the binding of anti-β2GPI and its thrombogenic effects. 

Nitric oxide (NO) produced by eNOS facilitates the prevention of thrombosis. The activation of eNOS is pertinent in preventing thrombosis as it inhibits platelet aggregation and downregulates adhesion molecules involved in clot formation. It was postulated that aPL may interfere in the activation of eNOS and subsequent NO production.^[9]  Ramesh  et al.^[10]  recently confirmed that aPL inhibits the activation of eNOS through the recognition of domain I on β2GPI. This study revealed that eNOS antagonism is mediated by apoER2, a plasma membrane receptor found on endothelial cells.^[9]  apoER2 was found to enhance thrombus formation.^[11]  Collectively, these pathways may herald future therapeutic opportunities in managing thrombosis in APS. 

The pathogenesis of obstetric APS is unknown. Many groups have proposed advances in certain areas involving complement, β2GPI and annexin 5. Observational studies of women with obstetric APS have shown no evidence of placental thrombosis, infarctions or vasculopathy, resulting in the concept of the redefinition of APS as an inflammatory disorder.^[12,13] 

Lim highlighted the vital role of complement involving C5a and C5a receptor binding in fetal loss. Neutrophil activation is induced by C5a and infiltrates placental tissues causing trophoblastic injury, placental dysfunction and damage to the placenta and embryo.^[1,14–18]  In murine models, no fetal loss was observed in C4 or C5 deficient mice suggesting the involvement of the classical or lectin pathways.^[18]  Mice treated with a C5-specific monoclonal antibody were also protected from fetal loss.^[18]  C5a receptor deficient mice as well as mice treated with a C5a receptor antagonist peptide were protected from aPL-induced fetal resorption.^[18]  Pregnancy morbidity was also prevented in neutrophil depleted mice suggesting a role of C5a and neutrophils in fetal injury.^[18]  Lim highlighted that factor B-deficient mice and mice treated with factor-B specific monoclonal antibody were protected from pregnancy morbidity, suggesting an alternative pathway in aPL-mediated fetal injury.^[18,19] 

Disparity concerning the presence of complement deposition in placental tissue from aPL-positive women questions the impact of its APS pathogenesis.^[1]  Complement causes cell lysis or acute inflammation and modulates cell functions.^[20,21]Consequently, local activation and deposition of complement may affect biological responses of cells involved in the pathogenesis of APS, such as endothelial cells, monocytes and decidual or trophoblast cells.^[22–24] 

Tripodi discussed the role of plasma protein β2GPI in the pathophysiology of APS.^[6]   β2GPI in humans and mice is without specific function; no haemostatic abnormalities are expressed in the absence of this protein.^[25]  Conceivably autoantibodies present in APS induce a new function to β2GPI. ^[6]  The central role of β2GPI was highlighted in murine models by Martinez de la Torre et al.^[26]  The β2GPI-dependent aPL mechanism of action is thought to involve recognition of their antigen on placental tissues, inhibiting growth and differentiation of trophoblasts, resulting in defective placentation.^[1]  TIFI, a cytomegalovirus derived synthetic peptide was shown to inhibit binding of β2GPI-dependent aPL, and therefore expression at a placental level and thus trophoblast modulation mediated by autoantibodies.^[26] 

Meroni commented on β2GPI-dependent aPL seeming to represent the main pathogenic autoantibodies in obstetric APS. Additionally, Meroni speculated that high expression of β2GPI at the placental level, in combination with the hormonal and vascular modifications that occur during pregnancy, may be sufficient to favour pathogenic activity of the autoantibodies without additional factors.^[1]  The two hit hypothesis does not correspond sufficiently with the APS obstetric manifestations, with the exception of increased venous thromboembolism risk during pregnancy. In contrast, the second hit hypothesis strongly corresponds with thrombotic APS. Infectious causes often constitute the 'second hit'.^[1] 

Rand  et al.^[27,28]  recently demonstrated advances in the role of Annexin A5. The potent anticoagulant protein is expressed on the apical membranes of placental villous syncytiotrophoblast, at the interface between the fetus and the placenta, endothelial cells and platelets.^[27,28]  The protein provides a thrombomodulatory role by shielding over phospholipid bilayers, blocking the availability for coagulation reactions. Competitive displacement by aPL IgG-β2GPI immune complexes interfere with Annexin A5 binding leading to accelerated coagulation, contributing to pregnancy loss and thrombogenic effects. Hydroxychloroquine (HCQ) reduces the exposure of thrombogenic phospholipids by inhibiting and reversing aPL IgG-β2GPI complex formation and promoting the formation of Annexin A5 secondary patches in areas of disrupted aPL IgG-β2GPI immune complexes. 

The current guidelines for the diagnosis of APS rely upon clinical and laboratory criteria. The clinical criteria include the presence of vascular and/or obstetric complications. Clinical manifestations are often nonspecific to APS, highlighting the importance of the laboratory criteria.^[29]  The Sydney consensus in 2006 concluded that persistent positivity of lupus anticoagulant, and/or anticardiolipin (aCL) antibodies or anti-β2GPI on two separate occasions, 12 weeks apart would be required for the diagnosis of APS. 

Additionally, the consensus recommended the use of a clotting assay for the detection of lupus anticoagulant and the ELISA technique for the detection of aCL and anti-β2GPI. ^[30]  The serological criteria that define APS are fraught with limitations, largely due to the absence of standardization of the above named techniques. This results in significant inter-assay and intra-assay variation and potentially over/under diagnosis of APS.^[29]  Patients that are misdiagnosed with APS may be at imminent risk of bleeding due to unnecessary thrombolysis.^[31]  In view of this, lupus anticoagulant detection guidelines were revised and published to address this issue.^[32]  Lakos  et al.^[33]  recently formulated long-awaited consensus recommendations for the detection of aCL and anti-β2GPI. 

A recent study by Otomo et al. formulated a score to quantify the risk of thrombosis/obstetric events in a cohort of patients with various autoimmune diseases. A score was given weighted on the relative risk of each aPL assay for having clinical manifestations of APS. The assays were summated to give the overall complete aPL-Score. Otomo et al.^[34]  state that combining assays will compensate for the lack of standardization of single assays. High aPL-scores strongly correlated with reported thrombotic or obstetric events in this cohort, and thus have potential to be used as a marker for the probability of having APS. The score has a predictive value for new onset or recurrence of thrombosis in autoimmune disease, creating an avenue for its use in management of APS as treatment can be modified according to a patient's score. The complete score incorporates the phosphatidylserine-dependent antiprothrombin antibody (aPS/PT) assay which is not formerly part of the conventional serological criteria, limiting its use clinically. A partial-aPL score was formulated which incorporated conventional assays. There was a correlation between higher scores and history of thrombosis/obstetric events, although the association was not as strong as the complete score. Andreoli and Tincani^[35]  argue that the aPL-score will be more valuable in classifying patients for clinical research versus use in clinical practice. 

Conventional laboratory criteria may exclude subsets of patients with seronegative APS (SN-APS). SN-APS comprises patients who are persistently negative for routine assays detecting aCL, lupus anticoagulant and anti-β2GP1 antibodies, but harbours clinical manifestations suggestive of APS.^[36]  Recent studies by Ortona et al.^[36]  and Rodriguez-Garcia et al.^[37]  have identified novel antibodies that are present in SN-APS. Routine antibody screening tests for diagnosis of APS fail to identify cases of seropositive APS as other antibodies such as prothrombin, phosphatidylethanolamine, annexin V and vimentin/cardiolipin complex do not have standardised assays.^[36]  Vimentin is a cytoskeletal protein that is involved in ubiquitination; it is present on the surface of T cells and platelets. Vimentin forms complexes with cardiolipin and the corresponding antibodies are prevalent in patients with SN-APS. Vimentin/cardiolipin antibodies may have a potential diagnostic role in patients with clinical manifestations of APS but do not conform to the conventional serological criteria.^[38] 

Ruffatti  et al.^[39]  identified the risk factors associated with pregnancy failure in patients with APS following conventional therapy protocols. Three major independent risk factors for pregnancy failure in APS were identified: Systemic lupus erythematosus (SLE) or other autoimmune diseases, history of both thromboembolism and pregnancy morbidity, and full (triple) aPL antibody positivity. The study also confirmed that single positivity is not a risk factor for pregnancy failure in treated patients. A history of pregnancy morbidity alone was also predictive of successful outcome provided that the patient had been treated with conventional therapy. The type of previous pregnancy morbidity was not apparent in affecting the outcome of a new pregnancy.^[39,40] 

Other risk factors identified included lower C3 and C4 levels at baseline and at the time of pregnancy failure, a platelet decrease of greater than 20% of the baseline value immediately preceding pregnancy failure and placental intervillous thrombosis and infarction.^[39]  Due to the retrospective and multicentric nature of the study, the authors highlighted possible selection and information biases and mentioned the need for the findings to be confirmed by large-scale prospective studies.^[39]  If successful, prenatal counselling and personalised therapeutic strategies could aid clinicians to manage pregnancies on the basis of the clinical and laboratory features improving patients' chances for a successful outcome.^[39,41,42] 

Current management of thrombosis involves the use of warfarin and/or aspirin.^[43]  Treatment regimes for refractory thrombosis are controversial. Recent consensus guidelines were published to delineate optimal management for thrombosis and for cases that are refractory to conventional therapy.^[44]  Thromboprophylaxis regimes are summarised in Table 1 . 

Table 1. Thromboprophylaxis regimes for patients with established antiphospholipid syndrome (based on current guidelines) ^2,44  

APS, antiphospholipid syndrome. 

Anticoagulation with warfarin forms the cornerstone of conventional therapy in aPL-induced thrombosis. After much deliberation, it is agreed that therapy should be indefinite with a target INR of 2.0–3.0.^[43]  There is strong evidence to suggest that patients with arterial thrombosis succumb to recurrent events^[45]  so it would be intuitive to raise the INR to above 3.0 in these patients. This has been subject to disparity as previous studies have demonstrated that there is no difference between standard anticoagulant therapy versus high intensity, and such measures may cause bleeding in patients; however, it has been shown that the risk of thrombosis outweighs haemorrhage induced by warfarin.^[46]  The conclusions drawn from recent consensus guidelines is that patients with arterial thrombosis should be managed on either combined anticoagulant/antiaggregant therapy (INR 2.0–3.0) such as aspirin or treatment with warfarin alone at an INR of more than 3.0. It is imperative that clinicians gauge each patient's bleeding risk before commencing anticoagulant therapy.^[44▪▪] 

A recent study by Vargas-Hitos et al.^[47]  shed light on the use of low molecular weight heparin (LMWH) as a well tolerated and effective alternative to warfarin therapy in thrombotic APS. LMWH therapy was administered for an average of 36 months and resulted in the absence of recurrent thrombosis in 87% of patients. The study reported no bleeding events, which is consistent with previous studies. 

Despite the aforementioned advantages of LMWH, its use in the management of thrombosis has limitations. Long-term LMWH therapy can cause osteoporosis and heparin-induced thrombocytopaenia. The administration of LMWH is via a subcutaneous injection which some patients may find undesirable.^[48]  Novel oral anticoagulants, dabigatran etexilate and rivaroxaban are rapidly absorbed and have been shown to be effective in the management of venous thromboembolism. Dabigatran and rivaroxaban function by directly inhibiting thrombin and factor Xa respectively, whereas both warfarin and LMWH indirectly inhibit many targets within the coagulation cascade. Inhibition of upstream factor Xa results in early termination of the clotting cascade. Additionally, both anticoagulants do not require laboratory monitoring. These favourable features of dabigatran and rivaroxaban form the rationale for its use in thrombotic APS.^[49,50]  In view of this, a clinical trial with rivaroxaban is currently being negotiated to elucidate its efficacy in the prevention of thrombosis in APS. 

Recurrent thrombosis occurs in a subset of patients with refractory disease. The recent consensus guidelines advocate the use of statins as adjuvant therapy. The rationale for its use is secondary to its pleiotropic effects; in addition to lowering lipid levels, it is also antiinflammatory and antithrombotic.^[44,48,50]  Fluvastatin was demonstrated to ameliorate aPL induced thrombus formation by inhibiting endothelial cell activation and decreasing inflammatory proteins in monocytes produced in patients with APS.^[51]  A recent study by López-Pedrera et al.^[52]  revealed that fluvastatin modulates a chain of events involving the downregulation of tissue factor, adhesion molecules and downstream signalling and transcription factors in monocytes. Consequently, this results in the attenuation of the procoagulant state seen in APS. Statins may also play a role in primary prophylaxis in venous thromboembolism and cardiovascular disease.^[50] 

The consensus guidelines also recommend the use of HCQ and LMWH as alternative treatment modality in recurrent APS.^[44]  HCQ is an antimalarial drug commonly used in the management of SLE due to its antiinflammatory and antithrombogenic properties. A recent systematic review revealed that HCQ is well tolerated and effective for use in SLE at any stage of disease, and thus, these findings form the basis of the recommendation for its use in APS.^[2,48,50]  The advantages of LMWH are discussed above.^[47] 

Rituximab is a CD-20 monoclonal antibody commonly used in Rheumatoid Arthritis (RA). It targets B cells and prevents the formation of autoantibodies.^[50]  A trial is currently ongoing to determine the efficacy and safety of rituximab in the management of refractory thrombosis. 

The optimal management for obstetric APS is currently unknown. Current management involves aspirin, heparin and in certain cases prednisolone and intravenous immunoglobulin (IVIG).^[53]  Inhibition of complement activation by heparin supports the theory of an inflammatory pathogenesis in obstetric APS.^[18]  Treatment regimens for obstetric APS are summarised in Table 2 . 

Table 2. Suggested treatment regimens for antiphospholipid syndrome in pregnancy (revised from [2])  

APS, antiphospholipid syndrome; aPTT, activated partial thromboplastin time; LDA, low-dose aspirin; LWMH, low molecular weight heparin; UFH, unfractionated heparin. All patients should receive aspirin and LMWH for 6 weeks postpartum. Patients with thrombosis should be re-started on warfarin postpartum.
^aWomen without lupus anticoagulant in whom the aPTT is normal can be monitored with aPTT, however, women with lupus anticoagulant should be monitored with antifactor Xa activity. 

The use of heparin [LWMH or unfractionated heparin (UFH)] in combination with low-dose aspirin (LDA) has been investigated by many groups with varying results. Significant pregnancy loss reduction and higher live births rates have been reported by many groups.^[54–57]  Other groups^[58]  including Laskin et al.^[59]  found no additional benefit with LMWH in the overall study group, in the subgroup with antiphospholipid antibodies carriers, or in women with late versus early pregnancy losses. Ziakas et al.^[60]  addressed if the positive effects of the addition of heparin to aspirin is related to specific stages of pregnancy. For first trimester pregnancy loss the addition of heparin, UFH or LWMH to aspirin showed a significantly higher number of live births than aspirin alone.^[60]  The effect of UFH use was found to be greater than LWMH. No improvement of outcome however, was found when aspirin was combined with heparin in the analysis of late pregnancy loss prevention.^[60,61] 

Additionally, the comparison for the optimal combination therapy, LDA with LMWH or UFH has been highlighted. Noble et al.^[62]  compared the combination of UFH with aspirin to LMWH with aspirin and reported no difference between both groups (80 and 84%, respectively). Pengo^[43]  supported the recommendations to prevent new pregnancy loss for patients with APS with a positive history of previous pregnancy morbidity alone, to involve combination therapy of UFH with LDA and reported this to be more beneficial than LDA alone. Stephenson et al.^[63]  described the addition of LMWH to be advantageous when compared with UFH. Potential treatment differences between UFH and LMWH require further investigation. 

The treatment for patients with APS with a history of pregnancy morbidity but with no vascular thrombosis was recommended as LDA and a once daily usually fixed dose of LWMH. Ruffatti et al.^[64]  tested the efficacy and safety of adjusted once daily doses of LMWH (nadroparin) treatment in combination with LDA. LMWH doses were adjusted according to the maternal body weight in 33 women. Ninety seven percent of women gave birth between 29 and 41 weeks gestation with a mean birth weight of 3084 g. No major pregnancy, fetal or neonatal complications were registered in the study, indicating that adjusted-dose once daily LMWH and LDA is an efficacious, well tolerated therapy in this group of patients. 

The treatment recommendation for pregnant women with APS with a history of thrombosis is with full antithrombotic doses of LMWH and LDA for the duration of the pregnancy is accepted.^[65]  As soon as pregnancy is confirmed, women treated with warfarin should be changed to heparin, as warfarin must be avoided in the first trimester.^[14]  Bramham  et al.^[53]  recommend that women with APS and previous late fetal loss or early delivery due to preeclampsia or placental insufficiency should take aspirin and LMWH throughout their pregnancy. Despite beneficial effects shown by the above studies, aspirin monotherapy is still seen to have an important role. Recommendations of commencing aspirin preconception and then antithrombotic treatment as soon as the pregnancy has been confirmed have been considered.^[2,66] 

The use of IVIG when compared with LMWH and LDA was shown to have a lower live birth rate in women with APS and recurrent miscarriage (39.5 versus 72.5%).^[67]  The use of IVIG^[68]  or plasma exchange with or without IVIG or immunoadsorption with IVIG^[41]  is to be considered in patients with high risk of pregnancy loss. Three subgroups of high-risk patients include patients with triple positivity, previous thromboembolic events and in those where standard protocols fail.^[43] 

Ruffatti  et al.^[69]  performed a retrospective analysis studying neonatal outcomes of newborn babies of mothers with APS receiving conventional or second-line therapy. The results showed that lupus anticoagulant, triple antiphospholipid positivity, and history of vascular thrombosis were significantly associated with a poor infant outcome. Bramham et al.^[53]  found that women with a history of thrombosis have a worse obstetric prognosis, with significantly higher preterm delivery rates, when compared with women with recurrent miscarriage. Additionally, women with a history of thrombosis had higher rates of small for gestational age babies than women with previous late fetal loss or early delivery due to preeclampsia or placental insufficiency. 

Martinez-Zamora  et al.^[70]  performed a case–controlled study of 215 patients to investigate whether patients who have APS as the only aetiological factor for recurrent spontaneous abortion (RSA) are at increased risk of thrombosis later in life. The study found that APS–RSA patients had a significantly higher 12-year cumulative thrombotic incidence rate compared with the control groups, which included patients with RSA of unknown cause, patients with RSA and thrombophilic genetic defects as the only aetiologic factor for RSA and healthy aPL-positive patients. Further studies are required to confirm these findings, as well as consideration into the efficacy and risk of long-term thromboprophylaxis with aspirin in patients with RSA associated with aPL. Similar findings were reported by Gris et al.^[71] 

Catastrophic antiphospholipid syndrome (CAPS) represents less than 1% of all patients with APS; however, in a life-threatening situation patients have an almost 50% mortality rate.^[72,73]  In 2000 the European Forum on aPL established an international registry, which by 2011 had a total of 300 patients, from all published cases and newly diagnosed patients with the catastrophic APS (CAPS Registry) from which clinical features, preliminary classification criteria and management guidelines were characterised.^[74–76]  Patients can now be classified separately as having 'probable CAPS' in cases in which there is a doubtful diagnosis or with less severe disease from patients with 'definite CAPS'.^[75]  A proposed treatment algorithm was created.^[74]  Treatment options involve oral anticoagulation, corticosteroids, plasma exchange and IVIG. The highest recovery rates were obtained with an anticoagulation, corticosteroids and plasma exchange combination (77.8%), followed by anticoagulation, corticosteroids, plasma exchange and/or IVIG combination (69%).^[77]  Rituximab, prostacyclin, ancros, defibrotisde and fibrinolytics have roles in the treatment of CAPS and refractory CAPS.^[78] 

The recent insights into the pathogenesis, diagnosis and management of APS have significantly contributed to the understanding of APS. The advances in these areas provide the opportunity to perform larger studies to confirm these findings to ultimately enhance the management of patients. 

Key Points  

• New pathogenic pathways in thrombosis centre on domain I of b2GPI; antibodies to domain I have been shown to have the propensity for thrombosis in antiphospholipid syndrome (APS). 
• An 'aPL score' has been formulated which harbours 'diagnostic and prognostic' value; patients with higher scores are at greater risk of thromboses. 
• The identification of independent risk factors for pregnancy failure has presented the concept of potential personalised counselling and therapeutic strategies to aid successful outcomes. 
• The role of complement in obstetric APS contributes to a potential redefinition to an inflammatory pathogenesis and supports the role of heparin as a treatment. 

References  

1.    Meroni P, Borghi M, Raschi E, Tedesco F. Pathogenesis of antiphospholipid syndrome: understanding the antibodies. Nat Rev Rheumatol 2011; 7:330– 339. 

2.    Ruiz-Irastorza G, Crowther M, Branch W, Khamashta MA. Antiphospholipid syndrome. Lancet 2010; 376:1498–1509. 

3.    Matsuura E, Shen L, Matsunami Y, et al. Pathophysiology of beta2-glycoprotein I in antiphospholipid syndrome. Lupus 2010; 19:379–384. 

4.    de Groot PG. Mechanisms of antiphospholipid antibody formation and action. Thromb Res 2011; 127 (Suppl 3):S40–S42. 

5.    de Laat B, de Groot PG. Autoantibodies directed against domain I of β2-glycoprotein I. Curr Rheumatol Rep 2011; 13:70–76. 

6.    Tripodi A, de Groot PG, Pengo V. Antiphospholipid syndrome: laboratory detection, mechanisms of action and treatment. J Intern Med 2011; 270:110–122. 

7.    Banzato A, Pozzi N, Frasson R, et al. Antibodies to Domain I of β₂  Glycoprotein I are in close relation to patients risk categories in Antiphospholipid Syndrome (APS). Thromb Res 2011; 128:583–586.
••This study revealed that patients with triple positivity (high risk) have a higher titre of anti-DmI antibodies. This finding suggests that incorporating this antibody in the serological criteria may augment the diagnosis of APS. 

8.    Ioannou Y. The MichaelMason prize: Pathogenic antiphospholipid antibodies, stressed out antigens and the deployment of decoys. Rheumatology (Oxford) 2012; 51:32–36. 

9.    Mineo C, Shaul P. New insights into the molecular basis of the antiphospholipid syndrome. Drug Discov Today: Dis Mech 2011; 8:e47–e52. 

10. Ramesh S, Morrell C, Tarango C, et al. Antiphospholipid antibodies promote leukocyte-endothelial cell adhesion and thrombosis in mice by antagonizing eNOS via β₂  GPI and apoER2. J Clin Invest 2011; 121:121–131.
•aPL-induced endothelial cell adhesion and thrombus formation was found to be caused by the inhibition of eNOS. This pathway can be exploited as a potential treatment modality. 

11. Romay-Penabad Z, Aguilar-Valenzuela R, Urbanus RT, et al. Apolipoprotein E receptor 2 is involved in the thrombotic complications in a murine model of the antiphospholipid syndrome. Blood 2011; 117:1408–1414.
•Apolipoprotein E receptor 2 knockout mice were shown to have decreased thrombus formation in comparison to wild-type mice. This indicates the pivotal role of Apolipoprotein E receptor 2 in the pathogenesis of thrombosis in APS. 

12. Alijotas-Reig J, Vilardell-Tarres M. Is obstetric antiphospholipid syndrome a primary nonthrombotic, proinflammatory, complement-mediated disorder related to antiphospholipid antibodies?Obstet Gynecol Surv 2010; 65:39–45. 

13. Alijotas-Reig J. The complement system as a main actor in the pathogenesis of obstetric antiphospholipid syndrome. Med Clin (Barc) 2010; 134:30–34. 

14. Danza A, Ruiz-Irastorza G, Khamashta M. Antiphospohlipid syndrome in obstetrics. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2012; 26:65–76. 

15. Redecha P, Tilley R, Tencati M, et al. Tissue factor: a link between C5a and neutrophil activation in antiphospholipid antibody induced fetal injury. Blood 2007; 110:2423–2431. 

16. Redecha P, Franzke CW, Ruf W, et al. Neutrophil activation by the tissue factor/Factor VIIa/PAR2 axis mediates fetal death in a mouse model of antiphospholipid syndrome. J Clin Invest 2008; 118:3453–3461. 

17. Seshan SV, Franzke CW, Redecha P, et al. Role of tissue factor in a mouse model of thrombotic microangiopathy induced by antiphospholipid antibodies. Blood 2009; 114:1675–1683. 

18. Lim W. Complement and the antiphospholipid syndrome. Curr Opin Hematol 2011; 18:361–365. 

19. Thurman JM, Kraus DM, Girardi G, et al. A novel inhibitor of the alternative complement pathway prevents antiphospholipid antibody-induced pregnancy loss in mice. Mol Immunol 2005; 42:87–97. 

20. Tedesco F, Pausa M, Nardon E, et al. The cytolytically inactive terminal complement complex activates endothelial cells to express adhesion molecules and tissue factor procoagulant activity. J Exp Med 1997; 185:1619– 1627. 

21. Girardi G. Role of tissue factor in the maternal immunological attack of the embryo in the antiphospholipid syndrome. Clin Rev Allergy Immunol 2010; 39:160–165. 

22. Shamonki JM, Salmon JE, Hyjek E, Baergen RN. Excessive complement activation is associated with placental injury in patients with antiphospholipid antibodies. Am J Obstet Gynecol 2007; 196:e1–e5. 

23. Cavazzana I, Manuela N, Irene C, et al. Complement activation in antiphospholipid syndrome: a clue for an inflammatory process? J Autoimmun 2007; 28:160–164. 

24. Gerosa M, De Angelis V, Trespidi L, et al. Complement involvement in antiphospholipid- mediated placental damage: prospective study in APS pregnant women [abstract THU0120]. Ann Rheum Dis 2009; 68 (Suppl 3):210. 

25. Haupt H, Schwick HG, Störiko K. On a hereditary beta-2-glycoprotein I deficiency. Humangenetik 1968; 5:291–293. 

26. Martinez de la Torre Y, Pregnolato F, D'Amelio F, et al. Antiphospholipid induced murine fetal loss: novel protective effect of a peptide targeting the β2 glycoprotein I phospholipid-binding site: implications for human fetal loss. J Autoimmun 2012; 38:J209–J215.
•Murine models highlighted the role of β2GPI in the pathogenesis of obstetric APS and suggested the downregulation of β2GPI on placental tissues as a potential therapeutic approach. 

27. Rand JH, Wu XX, Quinn AS, Taatjes DJ. The annexin A5-mediated pathogenic mechanism in the antiphospholipid syndrome: role in pregnancy losses and thrombosis. Lupus 2010; 19:460–469. 

28. Rand JH, Wu XX, Quinn AS, et al. Hydroxychloroquine protects the annexin A5 anticoagulant shield from disruption by antiphospholipid antibodies: evidence for a novel effect for an old antimalarial drug. Blood 2010; 115:2292–2299.
•The role of hydroxychloroquine in reducing the effects of APS antibodies on Annexin 5 was shown and highlights its potential role in treatment of obstetric APS. 

29. de Groot PG, Urbanus RT. Screening: guidelines for antiphosphoplipid antibody detection. Nat Rev Rheumatol 2011; 8:125–126. 

30. Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost 2006; 4:295–306. 

31. Devreese K, Hoylaerts M. Challenges in the diagnosis of the antiphospholipid syndrome. Clin Chem 2010; 56:930–940. 

32. Pengo V, Tripodi A, Reber G, et al. Update of the guidelines for lupus anticoagulant detection. Subcommittee on Lupus Anticoagulant/Antiphospholipid Antibody of the Scientific and Standardisation Committee of the International Society on Thrombosis and Haemostasis. J Thromb Haemost 2009; 7:1737–1740. 

33. Lakos G, Favaloro EJ, Harris EN, et al. International consensus guidelines on anticardiolipin and anti β2-glycoprotein I testing: report from the 13th International Congress on Antiphospholipid Antibodies. Arthritis Rheum 2012; 64:1–10.
•At the 13th International Congress on Antiphospholipid Antibodies, long awaited recommendations for the standardization of anticardiolipin and anti- β2-glycoprotein I assays were made by scientists specialising in this field. Implementation of these recommendations would enhance the diagnosis of APS. 

34. Otomo K, Atsumi T, Amengual O, et al. The efficacy of Antiphospholipid Score for the diagnosis of antiphospholipid syndrome and its predictive value for thrombotic events. Arthritis Rheum 2012; 64:504–512.
••This group devised a score to determine likelihood of future thrombotic events occurring. Management and therapies for aPL-induced thrombosis could be tailored according to the score. 

35. Andreoli L, Tincani A. Beyond the 'syndrome': antiphospholipid antibodies as risk factors. Arthritis Rheum 2012; 64:342–345. 

36. Ortona E, Capozzi A, Colasanti T, et al. Vimentin/cardiolipin complex as a new antigenic target of the antiphospholipid syndrome. Blood 2010; 116:2960– 2967.
•This study identified the vimentin/cardiolipin complex as a new antigenic target of antiphospholipid antibodies. This complex could be targeted for future APS therapies. 

37. Rodriguez-Garcia JL, Bertolaccini ML, Cuadrado MJ, et al. Clinical manifestations of antiphospholipid syndrome (APS) with and without antiphospholipid antibodies (the so-called 'seronegative APS'). Ann Rheum Dis 2012; 71:242–244.
•This study is the first of its kind to be published on seronegative APS. It describes the clinical manifestations of seronegative APS and these characteristics are compared with patients diagnosed with APS under the conventional laboratory criteria. 

38. Alessandri C, Conti F, Pendolino M, et al. New autoantigens in the antiphospholipid syndrome. Autoimmun Rev 2011; 10:609–616. 

39. Ruffatti A, Tonello M, Visentin MS, et al. Risk factors for pregnancy failure in patients with antiphospholipid syndrome treated with conventional therapies: a multicentre, case-control study. Rheumatology (Oxford) 2011; 50:1684– 1689. 

40. Ruffatti A, Tonello M, Cavazzana A, et al. Laboratory classification categories and pregnancy outcome in patients with primary antiphospholipid syndrome prescribed antithrombotic therapy. Thromb Res 2009; 123:482– 487. 

41. Ruffatti A, Marson P, Pengo V, et al. Plasma exchange in the management of high risk pregnant patients with primary antiphospholipid syndrome. A report of 9 cases and a review of the literature. Autoimmun Rev 2007; 6:196– 202. 

42. Shetty S, Ghosh K. Antiphospholipid antibodies and other immunological causes of recurrent fetal loss a review of literature of various therapeutic protocols. Am J Reprod Immunol 2009; 62:9–24. 

43. Pengo V. APS- controversies in diagnosis and management, critical overview of current guidelines. Thromb Res 2011; 127 (Suppl 3):S51–S52. 

44. Ruiz-Irastorza G, Cuadrado MJ, Ruiz-Arruza I, et al. Evidence-based recommendations for the prevention and long-term management of thrombosis in antiphospholipid antibody-positive patients: report of a task force at the 13th International Congress on antiphospholipid antibodies. Lupus 2011; 20:206–218.
••This consensus guideline was published to ameliorate the dispute in the management of thrombosis in APS. It is based on current evidence and is devised by specialist clinicians in Internal Medicine, Rheumatology and Haematology. 

45. Pengo V, Ruffati A, Legnani C, et al. Clinical course of high-risk patients diagnosed with antiphospholipid syndrome. J Thromb Haemost 2010; 8:237–242. 

46. Pengo V, Ruiz-Irastorza G, Denas G, et al. High intensity anticoagulation in the prevention of the recurrence of arterial thrombosis in antiphospholipid syndrome: 'PROS' and 'CONS'. Autoimm Rev 2011. [Epub ahead of print] 

47. Vargas-Hitos J, Ateka-Barrutia O, Sangle S, Khamashta MA. Efficacy and safety of long-term low molecular weight heparin in patients with antiphospholipid syndrome. Ann Rheum Dis 2011; 70:1652–1654. 

48. Scoble T, Wijetilleka S, Khamashta MA. Management of refractory antiphospholipid syndrome. Autoimm Rev 2011; 10:669–673. 

49. Cohen H, Machin SJ. Antithrombotic treatment failure in antiphospholipid syndrome: the new anticoagulants? Lupus 2010; 19:486–491. 

50. Pericleous C, Ioannou Y. New therapeutic targets for the antiphospholipid syndrome. Expert Opin Ther Targets 2010; 14:1291–1299. 

51. Pierangeli SS, Erkan D. Antiphospholipid syndrome treatment beyond anticoagulation: are we there yet? Lupus 2010; 19:475–485. 

52. López-Pedrera C, Ruiz-Limón P, Aguirre MA, et al. Global effects of fluvastatin on the prothrombotic status of patients with antiphospholipid syndrome. Ann Rheum Dis 2011; 70:675–682.
••This study demonstrates that fluvastatin can be used to prevent thrombosis secondary to its pleiotropic effects on monocytes. 

53. Bramham K, Hunt BJ, Germain S, et al. Pregnancy outcome in different clinical phenotypes of antiphospholipid syndrome. Lupus 2010; 9: 58–64. 

54. Rai R, Cohen H, Dave M, Regan L. Randomised controlled trial of aspirin and aspirin plus heparin in pregnant women with recurrent miscarriage associated with phospholipid antibodies (or antiphospholipid antibodies). BMJ 1997; 314:253–257. 

55. Kutteh WH. Antiphospholipid antibody-associated recurrent pregnancy loss: treatment with heparin and low-dose aspirin is superior to low-dose aspirin alone. Am J Obstet Gynecol 1996; 174:1584–1589. 

56. Mak A, Cheung MW, Cheak AA, Ho RC. Combination of heparin and aspirin is superior to aspirin alone in enhancing live births in patients with recurrent pregnancy loss and positive antiphospholipid antibodies: a meta-analysis of randomized controlled trials and meta-regression. Rheumatology (Oxford) 2010; 49:281–288. 

57. Empson M, Lassere M, Craig J, Scott J. Prevention of recurrent miscarriage for women with antiphospholipid antibody or lupus anticoagulant. Cochrane Database Syst Rev 2005; 2:CD002859. 

58. Farquharson RG, Quenby S, Greaves M. Antiphospholipid syndrome in pregnancy: a randomized, controlled trial of treatment. Obstet Gynecol 2002; 100:408–413. 

59. Laskin CA, Spitzer KA, Clark CA, et al. Low molecular weight heparin and aspirin for recurrent pregnancy loss: results from the randomized, controlled HepASA Trial. J Rheumatol 2009; 36:279–287. 

60. Ziakas PD, Pavlou M, Voulgarelis M. Heparin treatment in antiphospholipid syndrome with recurrent pregnancy loss: a systematic review and metaanalysis. Obstet Gynecol 2010; 115:1256–1262. 

61. Hoppe B, Burmester GR, Dörner T. Heparin or aspirin or both in the treatment of recurrent abortions in women with antiphospholipid antibody (syndrome). Curr Opin Rheumatol 2011; 23:299–304. 

62. Noble LS, Kutteh WH, Lashey N, et al. Antiphospholipid antibodies associated with recurrent pregnancy loss: prospective, multicenter, controlled pilot study comparing treatment with low-molecular-weight heparin versus unfractionated heparin. Fertil Steril 2005; 83:684–690. 

63. Stephenson MD, Ballem PJ, Tsang P, et al. Treatment of antiphospholipid antibody syndrome (APS) in pregnancy: a randomized pilot trial comparing low molecular weight heparin to unfractionated heparin. J Obstet Gynaecol Can 2004; 26:729–734. 

64. Ruffatti A, Gervasi MT, Favaro M, et al. Adjusted prophylactic doses of nadroparin plus low dose aspirin therapy in obstetric antiphospholipid syndrome. A prospective cohort management study. Clin Exp Rheumatol 2011; 29:551–554. 

65. Ruiz-Irastorza G, Khamashta MA. Antiphospholipid syndrome in pregnancy. Rheum Dis Clin North Am 2007; 33:287–297. 

66. Petri M, Qazi U. Management of antiphospholipid syndrome in pregnancy. Rheum Dis Clin North Am 2006; 32:591–607. 

67. Dendrinos S, Sakkas E, Makrakis E. Low-molecular-weight heparin versus intravenous immunoglobulin for recurrent abortion associated with antiphospholipid antibody syndrome. Int J Gynaecol Obstet 2009; 104:223– 225. 

68. Tincani A, Branch W, Levy RA, et al. Treatment of pregnant patients with antiphospholipid syndrome. Lupus 2003; 12:524–529. 

69. Ruffatti A, Calligaro A, Hoxha A, et al. Laboratory and clinical features of pregnant women with antiphospholipid syndrome and neonatal outcome. Arthritis Care Res (Hoboken) 2010; 62:302–307. 

70. Martinez-Zamora MA, Peralta S, Creus M, et al. Risk of thromboembolic events after recurrent spontaneous abortion in antiphospholipid syndrome: a case-control study. Ann Rheum Dis 2012; 71:61–66.
••This study is the first of its kind to show the significantly higher incidence rate of thrombosis later life in patients who have APS as their only factor for recurrent spontaneous abortion. 

71. Gris JC, Bouvier S, Molinari N, et al. Comparative incidence of a first thrombotic event in purely obstetric antiphospholipid syndrome with pregnancy loss: the NOH-APS observational study. Blood 2011. [Epub ahead of print]
•This 10-year observational study showed thrombosis rates were significantly higher in women with obstetric APS compared with other groups despite low-dose aspirin primary prophylaxis. 

72. Asherson RA, Cervera R, Piette JC, et al. Catastrophic antiphospholipid syndrome: clinical and laboratory features of 50 patients. Medicine (Baltimore) 1998; 77:195–207. 

73. Asherson RA, Cervera R, Piette JC, et al. Catastrophic antiphospholipid syndrome: clues to the pathogenesis from a series of 80 patients. Medicine (Baltimore) 2001; 80:355–377. 

74. Asherson RA, Cervera R, de Groot PR, et al. Catastrophic antiphospholipid syndrome: international consensus statement on classification criteria and treatment guidelines. Lupus 2003; 12:530–534. 

75. Cervera R, Font J, Gómez-Puerta JA, et al. Validation of the preliminary criteria for the classification of catastrophic antiphospholipid syndrome. Ann Rheum Dis 2005; 64:1205–1209. 

76. Cervera R, Bucciarelli S, Plasín MA, et al. Catastrophic antiphospholipid syndrome (CAPS): descriptive analysis of a series of 280 patients from the CAPS, Registry. J Autoimmun 2009; 32:240–245. 

77. Bucciarelli S, Espinosa G, Cervera R, et al. Mortality in catastrophic antiphospholipid syndrome: causes of death and prognostic factors in a series of 250 patients. Arthritis Rheum 2006; 54:2568–2576. 

78. Cervera R and CAPS Registry Project Group. Catastrophic antiphospholipid syndrome (CAPS): update from the 'CAPS Registry'. Lupus 2010; 19:412– 418.

Papers of particular interest, published within the annual period of review, have been highlighted as:
• of special interest
•• of outstanding interest 

Acknowledgements  
None.  

Curr Opin Rheumatol. 2012;24(5):473-481. © 2012 Lippincott Williams & Wilkins 

Νέες απόψεις Σε Παθογένεια, Διάγνωση και Θεραπεία των αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο 

Sonali Wijetilleka? Τίνα Scoble? Munther Khamashta 

Δημοσιεύθηκε: 08/30/2012? Curr Ορίη Rheumatol. 2012? 24 (5) :473-481. © 2012 Lippincott Williams & Wilkins 

Αφηρημένο 

Σκοπός της αναθεώρησης  Να παρέχει μια ενημερωμένη έκδοση των πρόσφατων γνώσεις σχετικά με την παθογένεση, διάγνωση και θεραπεία των αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο (APS) από την τρέχουσα βιβλιογραφία. Πρόσφατα ευρήματαβ2GPI πρόσφατα εμπλέκονται στην παθογένεια της θρόμβωσης. Υψηλή τίτλοι των αντι-β2GPI αντισώματα είναι παρόντα σε ασθενείς με τριπλά θετικότητα που τονίζουν τη σημασία της. Οι κατευθυντήριες γραμμές που έχουν δημοσιευθεί Συναίνεση για την τυποποίηση των διαγνωστικών δοκιμασιών και όταν τεθεί σε εφαρμογή μπορεί να δώσει πιο ακριβείς διαγνώσεις του ΕΣΠ. Μια «aPL σκορ» έχει διαμορφωθεί για τη βελτίωση της ανίχνευσης και των αποτελεσμάτων των ασθενών. Οι νέες από του στόματος αντιπηκτικά, στατίνες και ταυτόχρονη θεραπεία με βαρφαρίνη και ασπιρίνη έχουν χαρακτηριστεί ως πιθανοί καινοτόμες θεραπευτικές παρεμβάσεις για θρομβωτική APS. Οι πρόοδοι στην παθογένεια της μαιευτικής APS έχουν συμβεί, όπως η έννοια του επαναπροσδιορισμού του συνδρόμου, όπως φλεγμονώδεις και σαφέστερο προσδιορισμό των ρόλων του συμπληρώματος, β2GPI και annexin 5. Ανεξάρτητοι παράγοντες κινδύνου για αποτυχία της κύησης έχουν αναγνωριστεί και σε συνδυασμό με κλινικά και εργαστηριακά χαρακτηριστικά μπορεί να βελτιώσει την έκβαση των ασθενών. Παρεμβάσεων με την συμμετοχή προσαρμοσμένων δόσεις ηπαρίνης χαμηλού μοριακού βάρους σε συνδυασμό με ασπιρίνη έχουν δείξει ελπιδοφόρα αποτελέσματα από τις αρχικές μελέτες. Περίληψη Πρόσφατες ανακαλύψεις στον παθογένεση της APS αποκάλυψαν περιοχές μυθιστόρημα για θεραπευτικής παρέμβασης. Οι Διαγνωστικά κριτήρια και οι συστάσεις έχουν αναθεωρηθεί και σχεδιασμένο για να παρέχει συναίνεση και η τυποποίηση για τη διάγνωση. 

Εισαγωγή 

Οι πρόσφατες αλλαγές στη διαχείριση και τη διάγνωση του αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο (APS) και τις τρέχουσες απόψεις σχετικά με την παθογένεση έχουν προχωρήσει κατά τη διάρκεια των τελευταίων 12 μηνών. Σε αυτό το άρθρο, έχουμε ως στόχο να παρέχει μια ενημέρωση των νέων σε ιδέες τόσο θρομβωτικών και μαιευτική APS. 

Πολλαπλές μοριακών οδών που εμπλέκονται στην παθογένεια της APS. Τρέχοντα στοιχεία δείχνουν αναστολή των φυσιολογικών οδών αντιπηκτικού, δυσλειτουργία της ινωδόλυσης και της προώθησης των αποτελεσμάτων σχηματισμού θρόμβου στο σχηματισμό θρόμβου στο APS. ^[1]  Τα αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα (aPL) αναφέρθηκε ότι έχει ετερογενή αλληλεπιδράσεις με μονοκύτταρα ενδοθηλιακά κύτταρα και αιμοπετάλια. ^[2]  Αντισώματα που κατευθύνονται έναντι πρωτεΐνης πλάσματος β2-γλυκοπρωτεΐνη (β2GPI) θεωρούνται η πιο σημαντική κλινικά ως αρκετές μελέτες έχουν δείξει ότι αυτό είναι έντονα aPL συνδεδεμένες με θρόμβωση. ^[3]  

Το β2GΡΙ είναι μια πρωτεΐνη πλάσματος η οποία περιλαμβάνει πέντε τομείς. Πρόσφατες μελέτες αποκάλυψαν τομέα Ι του β2GΡΙ ως αναπόσπαστο συστατικό στην παθογένεια αυτής της πρωτεΐνης. ^[4]  Η αλληλεπίδραση του β2GPI με φωσφολιπίδια επάγει σημαντική διαμορφωτική αλλαγή σε αυτήν την πρωτεΐνη η οποία εκθέτει κρυφά επιτόπια μέσα στην περιοχή Σημειακές μεταλλάξεις μέσα στην περιοχή Ι. Ι δεικνύεται να καταργήσει δέσμευση των αντι-β2GPI. ^[5,6] Επιβεβαιώθηκε ότι το αντι-β2GPI με ειδικότητα σε τομέα Ι αυξάνει την ευαισθησία στην φλεβική θρόμβωση. ^[5]  Μια πρόσφατη μελέτη από Banzato et αϊ . ^[7],  έδειξαν επίσης ότι υψηλούς τίτλους του antidomain Ι (αντι-DMI) είναι παρόντες σε ασθενείς με τριπλά θετικότητα, τονίζοντας τη σύνδεσή της με υψηλό κίνδυνο εμφάνισης θρομβωτικών. Ενοχοποιεί β2GPI στην παθογένεση της θρόμβωσης ελλιμενίζει μία πιθανή θεραπευτική λεωφόρος. Ioannou ^[8],  ανέπτυξε ένα «δολωμάτων» (ανασυνδυασμένο πεπτίδιο με τον τομέα Ι) η οποία κατήργησε τη σύνδεση του αντι-θρομβογόνες β2GPI και τα αποτελέσματά της. 

Το μονοξείδιο του αζώτου (ΝΟ), που παράγεται από eNOS διευκολύνει την πρόληψη της θρόμβωσης. Η ενεργοποίηση της eNOS είναι κατάλληλες στην πρόληψη της θρόμβωσης, καθώς αναστέλλει συσσωμάτωση των αιμοπεταλίων και ρυθμίζει προς τα κάτω μορίων προσκόλλησης που εμπλέκονται στο σχηματισμό θρόμβου. Εγινε η υπόθεση ότι μπορεί να aPL παρεμβαίνει στην ενεργοποίηση της eNOS και μετέπειτα παραγωγής ΝΟ. ^[9]  Ramesh et αϊ . ^[10],  επιβεβαίωσαν πρόσφατα ότι η aPL αναστέλλει την ενεργοποίηση της eNOS διαμέσου της αναγνώρισης του τομέα Ι επί β2GPI. Η μελέτη αυτή αποκάλυψε ότι η eNOS ανταγωνισμός μεσολαβείται από apoER2, ένας υποδοχέας μεμβράνης πλάσματος βρέθηκαν σε ενδοθηλιακά κύτταρα. ^[9]  apoER2 βρέθηκε να ενισχύει σχηματισμό θρόμβου. ^[11]  Συλλογικά, αυτές οι οδοί μπορούν προαναγγέλλουν μελλοντικές θεραπευτικές δυνατότητες στη διαχείριση θρόμβωσης σε APS. 

Η παθογένεση της μαιευτικών APS είναι άγνωστη. Πολλές ομάδες έχουν προτείνει προόδους σε ορισμένους τομείς που αφορούν συμπλήρωμα, β2GPI και annexin 5. Μελέτες παρατήρησης των γυναικών με APS μαιευτική δεν έχουν δείξει στοιχεία του πλακούντα θρόμβωση, εμφράγματα ή αγγειοπάθεια, με αποτέλεσμα την έννοια του επαναπροσδιορισμού του ΕΣΠ ως μια φλεγμονώδης διαταραχή. ^[12,13]  

Lim υπογράμμισε το ζωτικό ρόλο του συμπληρώματος που αφορούν C5a και C5a πρόσδεση του υποδοχέα σε απώλεια του εμβρύου. Ενεργοποίηση ουδετερόφιλων επάγεται από C5a και διηθήσεις πλακούντα ιστούς προκαλώντας τραυματισμό τροφοβλάστης, πλακούντα δυσλειτουργία και βλάβη στο πλακούντα και εμβρύου. ^[1,14-18]  Σε μοντέλα ποντικών, δεν απώλεια του εμβρύου παρατηρήθηκε σε C4 ή C5 ανεπαρκή ποντίκια υποδηλώνοντας την εμπλοκή του οι κλασικές οδούς ή λεκτίνη. ^[18]  Ποντικοί υπό αγωγή με μία C5-ειδικό μονοκλωνικό αντίσωμα ήταν επίσης προστατεύονται από απώλεια του εμβρύου. ^[18]  C5a ανεπάρκεια υποδοχέα ποντικούς καθώς και ποντικών που υπέστησαν αγωγή με ένα πεπτίδιο ανταγωνιστή υποδοχέα C5a προστατεύτηκαν από aPL επαγόμενη εμβρύου επαναρρόφηση. ^[18]  νοσηρότητας Εγκυμοσύνη επίσης να προληφθούν σε ποντικούς ουδετερόφιλων εξαντλημένο υποδηλώνοντας ένα ρόλο του C5a και των ουδετεροφίλων στην εμβρυϊκή τραυματισμό. ^[18]  Lim τονίζεται ότι ο παράγων Β-ανεπαρκή ποντίκια και ποντίκια που έλαβαν θεραπεία με παράγοντα-Β ειδικό μονοκλωνικό αντίσωμα ήταν προστατευμένα από την εγκυμοσύνη νοσηρότητα, προτείνοντας μια εναλλακτική οδό σε aPL με τη μεσολάβηση του εμβρύου τραυματισμό. ^[18,19]  

Διαφορά σχετικά με την παρουσία του εναπόθεση συμπληρώματος σε ιστό του πλακούντα από aPL-θετικές γυναίκες ερωτήσεις των επιπτώσεων της παθογένειας του ΕΣΠ. ^[1]  συμπληρώματος προκαλεί κυτταρική λύση ή οξεία φλεγμονή και ρυθμίζει τις λειτουργίες των κυττάρων. ^[20,21]  Κατά συνέπεια, η ενεργοποίηση των τοπικών και απόθεση συμπληρώματος μπορεί να επηρεάσει βιολογικές αποκρίσεις των κυττάρων που εμπλέκονται στην παθογένεση της APS, όπως ενδοθηλιακά κύτταρα, μονοκύτταρα και φθαρτού ή τροφοβλάστη κυττάρων. ^[22-24]  

Tripodi συζήτησε το ρόλο της πρωτεΐνης πλάσματος β2GPI στην παθοφυσιολογία της APS. ^[6]  β2GPI σε ανθρώπους και ποντίκια είναι χωρίς συγκεκριμένη λειτουργία?. δεν αιμοστατικές ανωμαλίες εκφράζονται απουσία αυτής της πρωτεΐνης ^[25] Θεωρητικά αυτοαντισώματα παρουσιάζουν σε APS επάγουν μια νέα λειτουργία β2GPI. ^[6]  Ο κεντρικός ρόλος της β2GPI τονίστηκε σε μοντέλα ποντικών με Martinez de la Torre et al . ^[26]  Η β2GPI-εξαρτώμενη aPL μηχανισμός δράσης θεωρείται ότι περιλαμβάνουν την αναγνώριση του αντιγόνου για τους ιστούς του πλακούντα, αναστέλλει την ανάπτυξη και διαφοροποίηση των τροφοβλαστών, με αποτέλεσμα ελαττωματικό πλακουντοποίηση. ^[1]  Tifi, ένα κυτομεγαλοϊό συνθετικό πεπτίδιο που προέρχεται δείχθηκε να αναστέλλουν σύνδεση β2GPI-εξαρτώμενη aPL, και επομένως η έκφραση σε ένα πλακούντα επίπεδο και, συνεπώς διαφοροποίησης τροφοβλάστης διαμεσολαβείται από αυτοαντισώματα. ^[26]  

Meroni σχολίασε β2GPI εξαρτάται από aPL φαίνονται να αποτελούν τα κύρια παθογόνων αυτοαντισωμάτων σε μαιευτική APS. Επιπροσθέτως, Meroni εικάζουν ότι η υψηλή έκφραση της β2GPI στο πλακούντα επίπεδο, σε συνδυασμό με τις ορμονικές και αγγειακών τροποποιήσεις που λαμβάνουν χώρα κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, μπορεί να είναι επαρκής για να ευνοήσει παθογόνο δράση των αυτοαντισωμάτων χωρίς επιπρόσθετους παράγοντες. ^[1]  Οι δύο υπόθεση χτύπημα δεν αντιστοιχούν αρκετά με την APS μαιευτικό εκδηλώσεις, με την εξαίρεση του αυξημένου κινδύνου φλεβικής θρομβοεμβολής κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Σε αντίθεση, η δεύτερη υπόθεση χτύπημα αντιστοιχεί έντονα με θρομβωτική APS.Λοιμώδη αίτια αποτελούν συχνά τον «δεύτερο χτύπημα». ^[1]  

Rand et al . ^[27,28]  απέδειξε πρόσφατα εξελίξεις στο ρόλο του Annexin Α5. Ο ισχυρός αντιπηκτική πρωτεΐνη εκφράζεται στο κορυφαίο μεμβράνες του πλακούντα λάχνης συγκυτιοτροφοβλαστικά, στη διεπαφή μεταξύ του εμβρύου και του πλακούντα, ενδοθηλιακά κύτταρα και αιμοπετάλια. ^[27,28]  Η πρωτεΐνη παρέχει ένα ρόλο thrombomodulatory με θωράκιση πάνω διστιβάδες φωσφολιπιδίων, μπλοκάροντας τη διαθεσιμότητα για αντιδράσεις πήξης. Ανταγωνιστική μετατόπιση από aPL IgG-β2GPI ανοσοσύμπλοκα παρεμβαίνουν με Annexin Α5 σύνδεσης που οδηγούν στην επιταχυνόμενη πήξη, συμβάλλοντας στην απώλεια εγκυμοσύνης και θρομβογόνες επιδράσεις. Υδροξυχλωροκίνη (HCQ) μειώνει την έκθεση των θρομβογόνου φωσφολιπιδίων αναστέλλοντας και αντιστρέφοντας aPL IgG-β2GPI σχηματισμού συμπλόκου και την προώθηση του σχηματισμού Annexin Α5 δευτερογενούς μπαλώματα σε περιοχές διαταραχθεί aPL IgG-β2GPI ανοσοσύμπλοκα. 

Οι τρέχουσες κατευθυντήριες οδηγίες για τη διάγνωση του APS βασίζονται τα κλινικά και εργαστηριακά κριτήρια. Τα κλινικά κριτήρια περιλαμβάνουν την παρουσία αγγειακού και / ή μαιευτικές επιπλοκές. Οι κλινικές εκδηλώσεις είναι συχνά μη ειδικά για την APS, τονίζοντας τη σημασία των εργαστηριακά κριτήρια. ^[29]  Η συναίνεση Σίδνεϊ το 2006, κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η επίμονη θετικότητα του αντιπηκτικού λύκου και / ή αντικαρδιολιπινικά (aCL) ή αντισώματα αντι-β2GPI σε δύο ξεχωριστές περιπτώσεις, 12 εβδομάδων θα απαιτούνταν για τη διάγνωση της APS. 

Επιπρόσθετα, οι συναινετικές συνέστησε την χρήση μιας δοκιμασίας πήξεως για την ανίχνευση της αντιπηκτικό λύκου και την τεχνική ELISA για την ανίχνευση των aCL και αντι-β2GPI. ^[30]  Οι ορολογικές κριτήρια που καθορίζουν APS είναι πλήρεις με περιορισμούς, σε μεγάλο βαθμό λόγω της απουσίας της τυποποίησης των τεχνικών που αναφέρονται παραπάνω. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα σημαντική διακύμανση μεταξύ ανάλυσης και ενδο-προσδιορισμού και δυνητικά πάνω / κάτω από τη διάγνωση του APS. ^[29]  Οι ασθενείς που είναι κακοί με APS μπορεί να είναι σε άμεσο κίνδυνο αιμορραγίας λόγω περιττών θρομβόλυση. ^[31]  Με βάση τα ανωτέρω, κατευθυντήριες γραμμές για την ανίχνευση αντιπηκτικό λύκου αναθεωρήθηκαν και δημοσιεύθηκαν για την αντιμετώπιση αυτού του ζητήματος. ^[32]  Λάκκος et al . ^[33]  διατύπωσε πρόσφατα πολυαναμενόμενο συναινετικές συστάσεις για την ανίχνευση του aCL και αντι-β2GPI. 

Μια πρόσφατη μελέτη από Otomo et al . διατυπωθεί ένα σκορ για την ποσοτικοποίηση του κινδύνου θρόμβωσης / μαιευτική γεγονότα σε μια ομάδα ασθενών με διάφορα αυτοάνοσα νοσήματα. Το σκορ δόθηκε σταθμίζονται με τον σχετικό κίνδυνο της κάθε δοκιμασίας για aPL με κλινικές εκδηλώσεις του ΕΣΠ. Οι ανιχνεύσεις άθροίσθηκαν να δώσει τη συνολική ολοκληρωμένη aPL-Αποτέλεσμα. Otomo et al . ^[34]  αναφέρει ότι συνδυάζει δοκιμασίες θα αντισταθμίσει την έλλειψη τυποποίησης των μεμονωμένων δοκιμασιών. Υψηλή aPL-σκορ συσχετίζεται έντονα με ανέφεραν θρομβωτικά ή μαιευτικές γεγονότα σε αυτή κοόρτη, και έτσι να έχουν πιθανότητα να χρησιμοποιηθεί ως δείκτης για την πιθανότητα της ύπαρξης APS. Η βαθμολογία έχει προγνωστική αξία για νέα εμφάνιση ή υποτροπή της θρόμβωσης σε αυτοάνοση ασθένεια, δημιουργώντας μια λεωφόρο για τη χρήση του στη διαχείριση του ΕΣΠ, όπως η θεραπεία μπορεί να τροποποιηθεί σύμφωνα με τη βαθμολογία του ασθενούς. Η πλήρης σκορ ενσωματώνει τη φωσφατιδυλοσερίνη που εξαρτώνται από αντίσωμα antiprothrombin (ΕΣΠ / ΡΤ) που δεν είναι στο παρελθόν μέρος των συμβατικών ορολογικές κριτήρια, περιορίζοντας τη χρήση του κλινικά. Μια μερική-aPL σκορ διαμορφώθηκε το οποίο ενσωματώνεται συμβατικές αναλύσεις. Υπήρξε μια συσχέτιση μεταξύ υψηλότερες βαθμολογίες και ιστορικό θρόμβωσης / εκδηλώσεις μαιευτική, παρόλο που η ένωση δεν ήταν τόσο ισχυρή όσο το πλήρες σκορ.Andreoli και Tincani ^[35]  υποστηρίζουν ότι η APL-σκορ θα είναι πιο πολύτιμο για την ταξινόμηση των ασθενών για κλινική έρευνα σε σχέση με τη χρήση στην κλινική πράξη. 

Συμβατικά εργαστηριακά κριτήρια μπορούν να αποκλείσουν υποομάδες ασθενών με APS οροαρνητικές (SN-APS). SN-APS περιλαμβάνει ασθενείς οι οποίοι είναι επίμονα αρνητικά για ανίχνευση ρουτίνας ανιχνεύσεις aCL, αντιπηκτικό λύκου και αντι-β2GP1 αντισώματα, αλλά ελλιμενίζει κλινικές εκδηλώσεις υποδηλώνουν APS. ^[36]  Πρόσφατες μελέτες από Ortona et αϊ . ^[36]  και Rodriguez-Garcia et αϊ . ^[37]  έχουν προσδιορίσει νέα αντισώματα που είναι παρόντα σε SN-APS. Στερεότυπες δοκιμές διαλογής αντισωμάτων για τη διάγνωση του APS αποτυγχάνουν να εντοπίσουν περιπτώσεις οροθετικών APS όπως άλλα αντισώματα όπως προθρομβίνη, φωσφατιδυλοαιθανολαμίνη, αννεξίνη V και βιμεντίνης / καρδιολιπίνης σύμπλοκο δεν έχουν τυποποιημένες ανιχνεύσεις. ^[36]  είναι μία βιμεντίνης κυτταροσκελετική πρωτεΐνη που εμπλέκεται στην ουβικιτινίωση ? αυτό είναι παρόν επί της επιφανείας των κυττάρων Τ και τα αιμοπετάλια. Βιμεντίνη σχηματίζει σύμπλοκα με καρδιολιπίνη και τα αντίστοιχα αντισώματα είναι διαδεδομένη σε ασθενείς με SN-APS. Βιμεντίνης / καρδιολιπίνης αντισώματα μπορούν να έχουν ένα δυνητικό ρόλο διαγνωστική σε ασθενείς με κλινικές εκδηλώσεις της APS, αλλά δεν συμφωνούν με τα κριτήρια συμβατικές ορολογικές. ^[38]  

Ruffatti et al . ^[39]  προσδιόρισε τους παράγοντες κινδύνου που σχετίζονται με την αποτυχία της εγκυμοσύνης σε ασθενείς με APS μετά συμβατικά πρωτόκολλα θεραπείας. Τρεις μεγάλες ανεξάρτητους παράγοντες κινδύνου για αποτυχία της κύησης στο APS εντοπίστηκαν: συστηματικός ερυθηματώδης λύκος (ΣΕΛ) ή άλλα αυτοάνοσα νοσήματα, η ιστορία των δύο θρομβοεμβολής και της νοσηρότητας της εγκυμοσύνης, καθώς και την πλήρη (τριπλό) aPL θετικών αντισωμάτων. Η μελέτη επιβεβαίωσε επίσης ότι μόνο θετικότητα δεν είναι ένας παράγοντας κινδύνου για την αποτυχία της εγκυμοσύνης σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία. Ένα ιστορικό της νοσηρότητας της εγκυμοσύνης και μόνο ήταν επίσης προγνωστική επιτυχούς έκβασης υπό την προϋπόθεση ότι ο ασθενής είχε υποβληθεί σε θεραπεία με συμβατική θεραπεία. Ο τύπος της προηγούμενης νοσηρότητα εγκυμοσύνης δεν ήταν εμφανής σε επηρεάζουν την έκβαση μιας νέας εγκυμοσύνης. ^[39,40]  

Άλλοι παράγοντες κινδύνου που εντοπίστηκαν περιλαμβάνονται κάτω C3 και C4 επίπεδα κατά την έναρξη και κατά τη στιγμή της αποτυχίας της εγκυμοσύνης, μια μείωση των αιμοπεταλίων μεγαλύτερη από το 20% της τιμής αναφοράς που προηγείται αποτυχία της εγκυμοσύνης και του πλακούντα λαχνών και θρόμβωση του μυοκαρδίου. ^[39]  Λόγω της αναδρομικής πολυκεντρική και τη φύση της μελέτης, οι συγγραφείς τόνισε δυνατή επιλογή και προκαταλήψεις πληροφορίες και αναφέρθηκε στην ανάγκη για τα πορίσματα να επιβεβαιωθούν από μεγάλης κλίμακας προοπτικές μελέτες. ^[39]  Αν είναι επιτυχής, η προγεννητική συμβουλευτική και εξατομικευμένες θεραπευτικές στρατηγικές θα μπορούσε να βοηθήσει τους κλινικούς ιατρούς να διαχειρίζονται εγκυμοσύνες επί τη βάσει των κλινικών και εργαστηριακών χαρακτηριστικά που βελτιώνουν τις πιθανότητες των ασθενών για ένα επιτυχές αποτέλεσμα. ^[39,41,42]  

Τρέχουσα διαχείριση της θρόμβωσης περιλαμβάνει τη χρήση της βαρφαρίνης και / ή ασπιρίνη. ^[43]  καθεστώτα Θεραπεία για πυρίμαχα θρόμβωσης είναι αμφιλεγόμενη. Πρόσφατες κατευθυντήριες γραμμές δημοσιεύθηκαν συναίνεσης να οριοθετηθούν βέλτιστη διαχείριση για θρόμβωση και για τις περιπτώσεις που είναι ανθεκτική στη συμβατική θεραπεία. ^[44]  Τα καθεστώτα Θρομβοπροφύλαξη συνοψίζονται στον Πίνακα 1. 

Πίνακας 1. Καθεστώτα Θρομβοπροφύλαξη για ασθενείς με εγκατεστημένη σύνδρομο αντιφωσφολιπιδικά (με βάση τις ισχύουσες κατευθυντήριες γραμμές)  ^2,44  

APS, αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο. 

Αντιπηκτική αγωγή με βαρφαρίνη αποτελεί τον ακρογωνιαίο λίθο της συμβατικής θεραπείας σε aPL που προκαλείται από θρόμβωση. Μετά από πολλή συζήτηση, έχει συμφωνηθεί ότι η θεραπεία θα πρέπει να είναι αορίστου χρόνου, με στόχο INR 2,0-3,0. ^[43]  Υπάρχουν ισχυρές ενδείξεις που να υποδηλώνουν ότι οι ασθενείς με αρτηριακή θρόμβωση υποκύπτουν σε επαναλαμβανόμενες γεγονότα ^[45]  έτσι θα ήταν έξυπνο να αυξήσει το INR ανωτέρω 3,0 σε αυτούς τους ασθενείς. Αυτό αποτέλεσε αντικείμενο ανισότητα καθώς προηγούμενες μελέτες έχουν δείξει ότι δεν υπάρχει διαφορά μεταξύ των τυποποιημένων αντιπηκτική θεραπεία έναντι υψηλής έντασης, και τα μέτρα αυτά μπορεί να προκαλέσει αιμορραγία σε ασθενείς? Ωστόσο, έχει δειχθεί ότι ο κίνδυνος θρόμβωσης αντισταθμίζει αιμορραγίας που επάγεται από βαρφαρίνη. ^[46]  Τα συμπεράσματα από πρόσφατες κατευθυντήριες γραμμές συναίνεση είναι ότι οι ασθενείς με αρτηριακή θρόμβωση θα πρέπει να γίνεται είτε σε συνδυασμό αντιπηκτικού / αντισυσσωματικών θεραπεία (INR 2.0-3.0), όπως η ασπιρίνη ή η θεραπεία με βαρφαρίνη μόνο σε INR άνω του 3,0. Είναι επιτακτική ανάγκη ότι οι κλινικοί γιατροί μετρήσει τον κίνδυνο αιμορραγίας κάθε ασθενούς πριν από την έναρξη αντιπηκτικής αγωγής. ^{[44 ▪ ▪]} 

Μια πρόσφατη μελέτη από τον Βάργκας-Hitos et al . ^[47]  να ρίξει φως σχετικά με τη χρήση του χαμηλού μοριακού βάρους ηπαρίνη (LMWH) ως καλά ανεκτή και αποτελεσματική εναλλακτική λύση για την θεραπεία με βαρφαρίνη σε θρομβωτική APS. LMWH θεραπεία χορηγήθηκε για έναν μέσο όρο 36 μήνες και είχε ως αποτέλεσμα την απουσία των επαναλαμβανόμενων θρόμβωσης σε 87% των ασθενών. Η μελέτη δεν ανέφεραν αιμορραγικών επεισοδίων, η οποία είναι συνεπής με προηγούμενες μελέτες. 

Παρά τα προαναφερθέντα πλεονεκτήματα της LMWH, η χρήση του στη διαχείριση της θρόμβωσης έχει περιορισμούς. Η μακροχρόνια θεραπεία με ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους μπορεί να προκαλέσει οστεοπόρωση και ηπαρίνη-εξαρτώμενη θρομβοκυτοπενία. Η χορήγηση του LMWH είναι μέσω ενός υποδόρια ένεση που μερικοί ασθενείς μπορεί να βρίσκουν ανεπιθύμητη. ^[48]  Αν και τα νέα από του στόματος αντιπηκτικά, dabigatran etexilate και rivaroxaban απορροφάται γρήγορα και έχουν αποδειχθεί ότι είναι αποτελεσματική στην αντιμετώπιση της φλεβικής θρομβοεμβολής. Το dabigatran και λειτουργία του rivaroxaban με απευθείας αναστολή της θρομβίνης και του παράγοντα Χα αντίστοιχα, ενώ τόσο η βαρφαρίνη και η ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους αναστέλλει έμμεσα πολλοί στόχοι εντός της πήξης. Αναστολή των ανάντη παράγοντα Χα έχει ως αποτέλεσμα την πρόωρη λήξη της πήξης. Επιπλέον, και οι δύο αντιπηκτικά δεν απαιτούν εργαστηριακή παρακολούθηση. Οι ευνοϊκές αυτές δυνατότητες του dabigatran και rivaroxaban αποτελούν τη λογική για τη χρήση του σε θρομβωτική APS. ^[49,50]  Στο πλαίσιο αυτό, μια κλινική δοκιμή με το rivaroxaban είναι υπό διαπραγμάτευση για να διαλευκανθεί η αποτελεσματικότητα της στην πρόληψη της θρόμβωσης σε APS. 

Επαναλαμβανόμενες θρόμβωση εμφανίζεται σε ένα υποσύνολο των ασθενών με ανθεκτική νόσο. Οι πρόσφατες κατευθυντήριες γραμμές για συναίνεση υποστηρίζουν τη χρήση των στατινών ως επικουρική θεραπεία. Η λογική για τη χρήση του είναι δευτερεύουσα σε πλειοτροπικές επιδράσεις της?. Επιπλέον της μείωσης των επιπέδων των λιπιδίων, είναι επίσης αντιφλεγμονώδη και αντιθρομβωτική ^[44,48,50]  Φλουβαστατίνη αποδείχθηκε να βελτιώσει aPL επαγόμενη σχηματισμό θρόμβου με αναστολή ενεργοποίηση των ενδοθηλιακών κυττάρων και τη μείωση φλεγμονωδών πρωτεϊνών σε μονοκύτταρα που παράγονται σε ασθενείς με το APS. ^[51]  Μια πρόσφατη μελέτη από López-Pedrera et αϊ . ^[52],  αποκάλυψε ότι η φλουβαστατίνη διαμορφώνει μια αλυσίδα γεγονότων που αφορούν την μειορρύθμιση του ιστικού παράγοντα, τα μόρια προσκόλλησης και κατάντη σηματοδότησης και παράγοντες μεταγραφής σε μονοκύτταρα . Κατά συνέπεια, αυτό έχει σαν αποτέλεσμα την εξασθένηση της προπηκτική κατάσταση φαίνεται στο APS. Οι στατίνες μπορεί επίσης να παίξει ένα ρόλο στην πρωτογενή προφύλαξη φλεβικής θρομβοεμβολής και της καρδιαγγειακής νόσου. ^[50]  

Οι κατευθυντήριες γραμμές συναίνεσης συνιστούν επίσης τη χρήση των HCQ και η LMWH ως εναλλακτική μορφή θεραπείας σε επαναλαμβανόμενες APS. ^[44]  είναι ένας HCQ ανθελονοσιακό φάρμακο που χρησιμοποιούνται συνήθως στη διαχείριση του ΣΕΛ οφείλεται σε αντιφλεγμονώδη και αντιθρομβογόνων ιδιοτήτων του. Μια πρόσφατη συστηματική ανασκόπηση αποκάλυψε ότι HCQ είναι καλά ανεκτό και αποτελεσματικό για χρήση σε SLE σε οποιοδήποτε στάδιο της ασθένειας, και έτσι, αυτά τα ευρήματα αποτελούν τη βάση της σύστασης για χρήση του σε APS. ^[2,48,50]  Τα πλεονεκτήματα της LMWH συζητούνται ανωτέρω. ^[47]  

Rituximab είναι ένα CD-20 μονοκλωνικό αντίσωμα χρησιμοποιείται συνήθως σε ρευματοειδή αρθρίτιδα (RA). Απευθύνεται Β κύτταρα και προλαμβάνει το σχηματισμό των αυτοαντισωμάτων. ^[50]  Μια δοκιμή είναι σήμερα σε εξέλιξη για να προσδιορίσουν την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του rituximab στη διαχείριση των πυρίμαχων θρόμβωσης. 

Η βέλτιστη διαχείριση για μαιευτική APS είναι προς το παρόν άγνωστη. Τρέχουσα διαχείρισης περιλαμβάνει ασπιρίνη, ηπαρίνη και σε ορισμένες περιπτώσεις πρεδνιζολόνη και ενδοφλέβια ανοσοσφαιρίνη (IVIG). ^[53]  Αναστολή της ενεργοποίησης του συμπληρώματος από την ηπαρίνη υποστηρίζει τη θεωρία μιας φλεγμονώδους παθογένεσης σε μαιευτική APS. ^[18]  Τα σχήματα Θεραπεία για μαιευτική APS συνοψίζονται στον Πίνακα 2. 

Πίνακας 2. Προτεινόμενη θεραπευτικά σχήματα για αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο σε εγκυμοσύνη (αναθεωρημένο από [2]) 

APS, αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο? APTT, ενεργοποιημένης μερικής θρομβοπλαστίνης? LDA, χαμηλή δόση ασπιρίνης? LWMH, χαμηλού μοριακού βάρους ηπαρίνη? UFH, ηπαρίνη μη κλασματικού τύπου. Όλοι οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν ασπιρίνη και ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους για 6 εβδομάδες μετά τον τοκετό. Οι ασθενείς με θρόμβωση θα πρέπει να αρχίσει ξανά με βαρφαρίνη μετά τον τοκετό. ^μια  Γυναίκες χωρίς αντιπηκτικό λύκου στους οποίους η aPTT είναι φυσιολογικό να παρακολουθούνται με aPTT, όμως, οι γυναίκες με αντιπηκτικό του λύκου θα πρέπει να παρακολουθείται με δραστηριότητα antifactor Χα. 

Η χρήση της ηπαρίνης [LWMH ή μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη (UFH)] σε συνδυασμό με χαμηλή δόση ασπιρίνης (LDA) έχει διερευνηθεί από πολλές ομάδες με ποικίλα αποτελέσματα. Σημαντική μείωση της απώλειας της εγκυμοσύνης και υψηλότερα ποσοστά γεννήσεων ζώντων έχουν αναφερθεί από πολλές ομάδες. ^[54-57]  Άλλες ομάδες ^[58]  συμπεριλαμβανομένων των Laskin et al . ^[59]  δεν βρήκε κανένα πρόσθετο όφελος με LMWH στο σύνολο της ομάδας μελέτης, στην υποομάδα με αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα φορείς, ή σε γυναίκες με όψιμη έναντι πρόωρης απώλειες εγκυμοσύνης. Ζιάκας et αϊ . ^[60],  αν αντιμετωπιστούν οι θετικές επιδράσεις της προσθήκης της ηπαρίνης σε ασπιρίνης σχετίζεται με συγκεκριμένα στάδια της εγκυμοσύνης. Για πρώτη απώλεια τρίμηνο της εγκυμοσύνης η προσθήκη ηπαρίνης, ή UFH LWMH στην ασπιρίνη παρουσίασαν ένα σημαντικά υψηλότερο αριθμό γεννήσεις ζώντων από την ασπιρίνη μόνη της. ^[60]  Η επίδραση της χρήσης UFH βρέθηκε να είναι μεγαλύτερη από LWMH. Καμία βελτίωση της έκβασης, ωστόσο, βρέθηκε όταν ασπιρίνη συνδυάστηκε με ηπαρίνη στην ανάλυση της καθυστερημένης πρόληψη απώλειας εγκυμοσύνης. ^[60,61]  

Επιπλέον, η σύγκριση για τη βέλτιστη συνδυασμένη θεραπεία, LDA με LMWH ή UFH έχει επισημανθεί. Noble et αϊ . ^[62],  σε σύγκριση με το συνδυασμό της UFH με ασπιρίνη για LMWH με ασπιρίνη και ανέφεραν καμία διαφορά μεταξύ των δύο ομάδων (80 και 84%, αντίστοιχα). Pengo ^[43]  υποστήριξε τις συστάσεις για την πρόληψη της απώλειας της εγκυμοσύνης νέα για τους ασθενείς με APS με θετικό ιστορικό προηγούμενης εγκυμοσύνης νοσηρότητα και μόνο, να περιλαμβάνει θεραπεία συνδυασμού με UFH LDA και ανέφερε ότι αυτό είναι πιο ευεργετική από μόνη της LDA. Stephenson et αϊ . ^[63]  περιγράφεται η προσθήκη του LMWH να είναι πλεονεκτική σε σύγκριση με UFH. Πιθανές διαφορές μεταχείρισης μεταξύ UFH LMWH και απαιτούν περαιτέρω έρευνα. 

Η θεραπεία για τους ασθενείς με APS με μια ιστορία της νοσηρότητας της εγκυμοσύνης, αλλά χωρίς αγγειακή θρόμβωση συστήθηκε ως LDA και μία φορά την ημέρα συνήθως σταθερή δόση του LWMH. Ruffatti et αϊ . ^[64]  μελέτησαν την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια των ρυθμίστηκε άπαξ ημερησίως δόσεις LMWH (nadroparin) θεραπεία σε συνδυασμό με LDA. LMWH δόσεις προσαρμόζονται ανάλογα με το μητρικό βάρος σώματος σε 33 γυναίκες. Ενενήντα επτά τοις εκατό των γυναικών που γέννησαν μεταξύ 29 και 41 εβδομάδων κύησης με ένα μέσο βάρος γέννησης των 3084 γρ. Δεν μεγάλων εγκυμοσύνη, έμβρυο ή το νεογνό επιπλοκές καταγράφηκαν στη μελέτη, που δείχνει ότι η προσαρμοσμένη δόση μία φορά την ημέρα LMWH και LDA είναι μια αποτελεσματική, καλά ανεκτή θεραπεία σε αυτή την ομάδα ασθενών. 

Η σύσταση θεραπεία για έγκυες γυναίκες με APS με ιστορικό θρόμβωσης είναι με πλήρη αντιθρομβωτική δόσεις LMWH και LDA για τη διάρκεια της εγκυμοσύνης είναι αποδεκτή. ^[65]  Μόλις επιβεβαιωθεί η εγκυμοσύνη, οι γυναίκες θεραπεία με βαρφαρίνη πρέπει να αλλάξει σε ηπαρίνη , όπως η βαρφαρίνη θα πρέπει να αποφεύγεται κατά το πρώτο τρίμηνο. ^[14]  Bramham et al . ^[53]  συνιστούν ότι οι γυναίκες με APS και την προηγούμενη αργά απώλεια του εμβρύου ή πρόωρο τοκετό λόγω προεκλαμψίας ή ανεπάρκεια του πλακούντα θα πρέπει να λαμβάνουν ασπιρίνη και ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους σε όλη την εγκυμοσύνη τους. Παρά τα ευεργετικά αποτελέσματα που εμφανίζονται από τις παραπάνω μελέτες, μονοθεραπεία ασπιρίνης εξακολουθεί φαίνεται να έχει έναν σημαντικό ρόλο. Συστάσεις από την έναρξη προκατάληψη ασπιρίνη και στη συνέχεια αντιθρομβωτική θεραπεία το συντομότερο την εγκυμοσύνη έχει επιβεβαιωθεί έχουν ληφθεί υπόψη.^[2,66]  

Η χρήση της IVIG σε σύγκριση με LMWH και LDA δείχθηκε να έχουν ένα χαμηλότερο ρυθμός γεννήσεων σε γυναίκες με APS και επαναλαμβανόμενες αποβολές (39,5 έναντι 72,5%). ^[67]  Η χρησιμοποίηση της IVIG ^[68]  ή ανταλλαγή πλάσματος με ή χωρίς IVIG ή ανοσοπροσρόφησης με IVIG ^[41]  πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε ασθενείς με υψηλό κίνδυνο απώλειας της εγκυμοσύνης. Τρεις υποομάδες των ασθενών υψηλού κινδύνου περιλαμβάνει ασθενείς με τριπλά θετικότητα, προηγούμενες θρομβοεμβολικά επεισόδια και σε εκείνες όπου δεν τυποποιημένα πρωτόκολλα. ^[43]  

Ruffatti et al . ^[69]  πραγματοποίησαν μια αναδρομική ανάλυση μελετώντας τα αποτελέσματα των νεογνών νεογέννητα μωρά των οποίων οι μητέρες με APS λαμβάνουν συμβατικά ή θεραπεία δεύτερης γραμμής. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι το αντιπηκτικό του λύκου, τρίκλινα θετικότητα αντιφωσφολιπιδικό, και ιστορικό αγγειακής θρόμβωσης ήταν σημαντικά σχετίζεται με κακή έκβαση βρέφος. Bramham et al . ^[53]  διαπίστωσαν ότι οι γυναίκες με ιστορικό θρόμβωσης έχουν χειρότερη πρόγνωση μαιευτική, με σημαντικά υψηλότερα ποσοστά πρόωρου παράδοσης, σε σύγκριση με τις γυναίκες με καθ 'έξιν αποβολές. Επιπλέον, οι γυναίκες με ιστορικό θρόμβωσης είχαν υψηλότερα ποσοστά των μικρών για την ηλικία κύησης τα μωρά από τις γυναίκες με προηγούμενη απώλεια του εμβρύου ή πρόωρο τοκετό λόγω προεκλαμψίας ή ανεπάρκεια του πλακούντα. 

Martinez-Ζαμόρα et al . ^[70]  πραγματοποίησε μια περίπτωση-ελεγχόμενη μελέτη από 215 ασθενείς να διερευνήσει κατά πόσον οι ασθενείς που έχουν APS ως το μόνο αιτιολογικός παράγοντας για καθ 'έξιν αποβολή (RSA) βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο θρόμβωσης αργότερα στη ζωή τους. Η μελέτη διαπίστωσε ότι APS-RSA ασθενείς είχαν σημαντικά υψηλότερο 12-ετή αθροιστική συχνότητα εμφάνισης θρομβωτικών σε σύγκριση με τις ομάδες ελέγχου, η οποία περιελάμβανε ασθενείς με RSA από άγνωστη αιτία, οι ασθενείς με θρομβοφιλία RSA και γενετικές ανωμαλίες, όπως το μόνο αιτιολογικός παράγοντας για την RSA και υγιή APL-θετικούς ασθενείς. Περαιτέρω μελέτες απαιτούνται για να επιβεβαιώσουν τα ευρήματα αυτά, καθώς και σε εξέταση της αποτελεσματικότητας και του κινδύνου των μακροπρόθεσμων θρομβοπροφύλαξη με ασπιρίνη σε ασθενείς με RSA συνδεδεμένες με aPL. Παρόμοια ευρήματα αναφέρθηκαν από Gris et αϊ . ^[71]  

Καταστροφικές αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο (CAPS) αντιπροσωπεύει λιγότερο από το 1% του συνόλου των ασθενών με APS?. Ωστόσο, σε μια απειλητική για τη ζωή κατάσταση οι ασθενείς είναι σχεδόν 50% ποσοστό θνησιμότητας ^[72,73]  Το 2000, το Ευρωπαϊκό Φόρουμ για aPL δημιουργήσει ένα διεθνές μητρώο , τα οποία μέχρι το 2011 είχε συνολικά 300 ασθενείς, από όλες τις δημοσιευμένες περιπτώσεις και νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με την καταστροφική APS (CAPS Μητρώου) από την οποία κλινικά χαρακτηριστικά, τα προκαταρκτικά κριτήρια ταξινόμησης και κατευθυντήριες γραμμές για τη διαχείριση χαρακτηρίστηκαν. ^[74-76]  Οι ασθενείς μπορούν πλέον να είναι κατατάσσονται χωριστά ως έχουσα «πιθανή CAPS» σε περιπτώσεις κατά τις οποίες υπάρχει μια αμφίβολη διάγνωση ή με λιγότερο σοβαρή νόσο από ασθενείς με «σαφή CAPS». ^[75]  Μια προτεινόμενη θεραπεία αλγόριθμος δημιουργήθηκε. ^[74]  Οι θεραπευτικές επιλογές περιλαμβάνουν από του στόματος αντιπηκτικής αγωγής, τα κορτικοστεροειδή , πλασμαφαίρεση και IVIG. Τα υψηλότερα ποσοστά ανάκτησης ελήφθησαν με την αντιπηκτική αγωγή, κορτικοστεροειδή και πλασμαφαίρεση συνδυασμό (77,8%), ακολουθούμενη από την αντιπηκτική αγωγή κορτικοστεροειδών,, πλασμαφαίρεση και / ή συνδυασμό IVIG (69%). ^[77]  Rituximab, προστακυκλίνης, ancros, defibrotisde και ινωδολυτικά έχουν ρόλο στη θεραπεία των CAPS CAPS και πυρίμαχων. ^[78]  

Οι πρόσφατες γνώσεις σχετικά με την παθογένεση, διάγνωση και διαχείριση του ΕΣΠ έχουν συμβάλει σημαντικά στην κατανόηση του ΕΣΠ. Η πρόοδος σε αυτούς τους τομείς προσφέρουν την ευκαιρία να εκτελέσει μεγαλύτερες μελέτες για να επιβεβαιωθούν τα ευρήματα να ενισχύσει τελικά την διαχείριση των ασθενών. 

Βασικά Σημεία 

• Νέοι δρόμοι παθογόνων στο κέντρο της θρόμβωσης στο domain Ι της b2GPI? Αντισωμάτων τομέα Ι έχουν αποδειχθεί ότι έχουν την προδιάθεση για θρόμβωση σε αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο (APS). 
• Μια «aPL σκορ» έχει διατυπωθεί η οποία «διαγνωστική και προγνωστική« αξία λιμάνια? Ασθενείς με υψηλότερες βαθμολογίες βρίσκονται σε μεγαλύτερο κίνδυνο θρομβώσεων. 
• Ο εντοπισμός των ανεξάρτητους παράγοντες κινδύνου για αποτυχία της κύησης παρουσίασε την έννοια της πιθανής εξατομικευμένων συμβουλευτικών υπηρεσιών και θεραπευτικών στρατηγικών για την ενίσχυση επιτυχή αποτελέσματα. 
• Ο ρόλος του συμπληρώματος στην μαιευτική APS συμβάλλει σε ένα δυναμικό επαναπροσδιορισμό σε μια φλεγμονώδη παθογένεση και υποστηρίζει το ρόλο της ηπαρίνης ως θεραπεία. 

Αναφορές 

1. Meroni Ρ, Μ Borghi, Raschi E, F. Tedesco Παθογένεια του αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο: κατανόηση των αντισωμάτων. Nat Rev Rheumatol 2011? 7:330 - 339. 
2. Ruiz-Irastorza G, M Crowther, Υποκατάστημα W, Khamashta ΜΑ. Αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο. Lancet 2010? 376:1498-1509. 
3. Matsuura E, L Shen, Matsunami Y, et al. Παθοφυσιολογία της β2-γλυκοπρωτεΐνης Ι αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο. Λύκος 2010? 19:379-384. 
4. de Groot PG. Μηχανισμοί αντιφωσφολιπιδικών σχηματισμό αντισωμάτων και δράση. Thromb Res 2011? 127 (Suppl 3): S40-S42. 
5. de Laat Β, de Groot PG. Τα αυτοαντισώματα που στρέφονται κατά τομέα Ι της β2-γλυκοπρωτεΐνης Ι. Curr Rheumatol Rep 2011? 13:70-76. 
6. Tripodi Α, PG de Groot, Pengo σύνδρομο αντιφωσφολιπιδικά Β.: ανίχνευση εργαστήριο, τους μηχανισμούς της δράσης και της θεραπείας. Intern Med J 2011? 270:110-122. 
7. Banzato Α Ν Pozzi, Frasson R, et al. Αντισώματα για τον τομέα Ι της β ₂ γλυκοπρωτεΐνης που είναι σε στενή σχέση με τους ασθενείς σε κατηγορίες κινδύνου αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο (APS). Thromb Res 2011?. 128:583-586 
   • • Η μελέτη έδειξε ότι οι ασθενείς με τριπλά θετικότητα (υψηλού κινδύνου) έχουν υψηλότερο τίτλο του αντι-DMI αντισώματα. Αυτό το εύρημα υποδεικνύει ότι η ενσωμάτωση αυτού του αντισώματος στις ορολογικές κριτήρια μπορούν να αυξήσουν τη διάγνωση της APS. 
8. Ιωάννου Γ. Το βραβείο MichaelMason: αντισώματα αντιφωσφολιπιδικά παθογόνοι, τόνισε αντιγόνα και την ανάπτυξη των κράχτες. Ρευματολογίας (Oxford) 2012? 51:32-36. 
9. Mineo C, Shaul Π. ιδέες Νέα για τη μοριακή βάση της αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο. Drug Discov Σήμερα: Mech Dis 2011? 8: E47-E52. 
10. Ramesh S, Morrell Γ, Tarango Γ, et αϊ. αντισώματα αντιφωσφολιπιδικά προωθούν λευκοκυττάρων-ενδοθηλιακών κυττάρων και της θρόμβωσης σε ποντικούς με ανταγωνισμό eNOS μέσω β ₂ GPI και apoER2. J Clin Invest 2011?. 121:121-131
    • aPL επαγόμενη ενδοθηλιακών κυττάρων και ο σχηματισμός θρόμβου βρέθηκε να προκληθεί από την αναστολή της eNOS. Αυτή η οδός μπορεί να αξιοποιηθεί ως μια πιθανή θεραπευτική τακτική. 
11. Romay-Penabad Ζ, Aguilar-Valenzuela Ρ, Urbanus RT, et αϊ.  Απολιποπρωτεΐνης Ε υποδοχέα 2 εμπλέκεται στις θρομβωτικών επιπλοκών σε ένα μοντέλο ποντικού της αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο. Blood 2011? 117:1408-1414. 
    • απολιποπρωτεΐνης Ε υποδοχέα 2 knockout ποντικών έδειξαν να έχουν μειωμένη σχηματισμό θρόμβου σε σύγκριση με ποντικούς άγριου τύπου. Αυτό υποδεικνύει τον κεντρικό ρόλο του υποδοχέα Απολιποπρωτεΐνης Ε 2 στην παθογένεση της θρόμβωσης σε APS. 
12. Alijotas-Reig J, Vilardell-Tarres Μ. Είναι μαιευτική αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο αποτελεί πρωταρχικό nonthrombotic, προφλεγμονώδεις, με τη μεσολάβηση του συμπληρώματος διαταραχή που σχετίζεται με αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα Obstet Gynecol Surv 2010?; 65:39-45. 
13. Alijotas-Reig Ι. Το σύστημα του συμπληρώματος ως κύριο παράγοντα στην παθογένεση του συνδρόμου αντιφωσφολιπιδικών μαιευτική. Med Clin (BARC) 2010? 134:30-34. 
14. Danza Α, Ruiz-Irastorza G, Khamashta σύνδρομο Antiphospohlipid Μ. στη μαιευτική. Best Pract Clin Res Obstet Gynaecol 2012? 26:65-76. 
15. Redecha Ρ, Ρ Tilley, Tencati Μ, et αϊ. παράγοντος ιστού: μια σύνδεση μεταξύ C5a και ενεργοποίηση των ουδετερόφιλων σε αντιφωσφολιπιδικό αντίσωμα που διεγείρεται εμβρύου τραυματισμό. Αίμα 2007? 110:2423-2431. 
16. Redecha P, Franzke CW, Ruf W, et al. ενεργοποίηση ουδετερόφιλων από τον παράγοντα των ιστών / Factor VIIa/PAR2 μεσολαβεί άξονα θάνατο του εμβρύου σε ένα μοντέλο ποντικού της αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο. J Clin Invest 2008? 118:3453-3461. 
17. Seshan SV, Franzke CW, Redecha Ρ, et αϊ.  Ρόλος του παράγοντα ιστού σε ένα μοντέλο ποντικού της θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια επάγεται από αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα. Αίμα 2009? 114:1675-1683. 
18. W. Lim συμπληρώματος και το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο. Curr Ορίη Ηεπιαίοΐ 2011? 18:361-365. 
19. Thurman JM, Kraus DM, Girardi G, et αϊ.  Ένας νέος αναστολέας της εναλλακτικής οδού συμπληρώματος αποτρέπει αντιφωσφολιπιδικό αντίσωμα-επαγόμενη απώλεια εγκυμοσύνης σε ποντικούς. Mol Immunol 2005? 42:87-97. 
20. Tedesco F, Μ Pausa, Nardon Ε, et αϊ. κυτταρολυτικά Το ανενεργό σύμπλοκο τερματικού συμπληρώματος ενεργοποιεί τα ενδοθηλιακά κύτταρα να εκφράζουν μόρια προσκόλλησης και ιστού προπηκτικής δραστικότητας του παράγοντα. J Med 1997 Exp? 185:1619 - 1627. 
21. Girardi Γ. Ρόλος του παράγοντα ιστού στο μητρικό ανοσολογική επίθεση του εμβρύου στο αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο. Rev Clin Allergy Immunol 2010? 39:160-165. 
22. Shamonki JM, Salmon JE, Hyjek Ε, Baergen RN. Υπερβολική ενεργοποίηση του συμπληρώματος συνδέεται με πλακούντα τραυματισμό σε ασθενείς με αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα. Am J Obstet Gynecol 2007? 196: e1-e5. 
23. Cavazzana I, Manuela Ν, Ειρήνη C, . κ.ά. Η ενεργοποίηση του συμπληρώματος στο αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο: μια ιδέα για μια φλεγμονώδη διαδικασία; J Autoimmun 2007? 28:160-164. 
24. Gerosa Μ, De Angelis V, Trespidi L, et al. Συμπλήρωμα συμμετοχή σε αντιφωσφολιπιδικά με τη μεσολάβηση του πλακούντα βλάβη: προοπτική μελέτη σε APS έγκυες γυναίκες [αφηρημένη THU0120]. Ann Rheum Dis 2009? 68 (Suppl 3): 210. 
25. Η Haupt, Schwick HG, Störiko Κ. Σε μια κληρονομική βήτα-2-γλυκοπρωτεΐνη I ανεπάρκεια. Humangenetik 1968? 5:291-293. 
26. Martinez de la Torre Υ, Pregnolato F, D'Amelio F, et αϊ. αντιφωσφολιπιδίων επάγεται ποντικού εμβρύου απώλεια: νέα προστατευτική επίδραση ενός πεπτιδίου στόχευσης το β2 γλυκοπρωτεΐνη Ι φωσφολιπιδίου θέση δέσμευσης: συνέπειες για ανθρώπινου εμβρυϊκού απώλεια. J Autoimmun 2012? 38:. J209-J215 
    • Μυϊκά μοντέλα υπογράμμισε το ρόλο της β2GPI στην παθογένεια της μαιευτικής ΕΣΠ και πρότεινε την καταστολή της β2GPI σε ιστούς πλακούντα ως δυνητική θεραπευτική προσέγγιση. 
27. Rand JH, Wu XX, Quinn AS, Taatjes DJ. Η αννεξίνης Α5-μεσολάβηση μηχανισμός παθογόνων στο αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο: ο ρόλος των απωλειών της εγκυμοσύνης και θρόμβωση. Λύκος 2010? 19:460-469. 
28. Rand JH, Wu XX, Quinn AS, . et al υδροξυχλωροκίνη προστατεύει το αννεξίνης A5 αντιπηκτικό ασπίδα από τη διαταραχή με αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα: στοιχεία για μια νέα δράση για ένα παλιό ανθελονοσιακά φάρμακα. Αίμα 2010? 115:2292-2299. 
    • Ο ρόλος του υδροξυχλωροκίνη στη μείωση των επιπτώσεων των αντισωμάτων ΕΣΠ για Annexin 5 έχει δείξει και αναδεικνύει εν δυνάμει ρόλο της στην αντιμετώπιση της μαιευτικής APS. 
29. de Groot PG, Urbanus RT. Προβολή: κατευθυντήριες γραμμές για antiphosphoplipid ανίχνευση αντισωμάτων. Nat Rev Rheumatol 2011? 8:125-126. 
30. Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, et al. Διεθνές δήλωση συναίνεσης για την επικαιροποίηση των κριτηρίων ταξινόμησης για την οριστική αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο (APS). J Thromb Haemost 2006? 4:295-306. 
31. Devreese Κ, Μ. Hoylaerts Προκλήσεις για τη διάγνωση της αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο. Clin Chem 2010? 56:930-940. 
32. Pengo V, Tripodi Α, Reber G, et al. Ενημέρωση των κατευθυντήριων γραμμών για την ανίχνευση αντιπηκτικό του λύκου. Υποεπιτροπή για αντιπηκτικό του λύκου / αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα της επιστημονικής επιτροπής και Τυποποίησης της Διεθνούς Εταιρείας για τη θρόμβωση και την αιμόσταση. J Thromb Haemost 2009? 7:1737-1740. 
33. Λάκκος G, Favaloro EJ, Harris EN, et al. διεθνείς κατευθυντήριες γραμμές συναίνεση για αντικαρδιολιπινικά και αντι-β2 γλυκοπρωτεΐνης Ι δοκιμές: αναφορά από το 13ο Διεθνές Συνέδριο για αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα. Αρθρίτιδα Rheum 2012?. 64:1-10 
    • Στο 13ο Διεθνές Συνέδριο για αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα, από μακρού αναμενόμενη συστάσεις για την τυποποίηση των αντικαρδιολιπινικά και αντι-β2-γλυκοπρωτεΐνη I αναλύσεις έγιναν από τους επιστήμονες που ειδικεύονται στον τομέα αυτό. Η εφαρμογή αυτών των συστάσεων θα ενισχύσει τη διάγνωση του APS. 
34. Otomo Κ, Τ Atsumi, Amengual Ο, et αϊ.  Η αποτελεσματικότητα των Αντιφωσφολιπιδικά Αποτέλεσμα για τη διάγνωση της αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο και η προγνωστική αξία της για θρομβωτικών επεισοδίων. Αρθρίτιδα Rheum 2012?. 64:504-512 
    • • Η ομάδα επινόησε ένα αποτέλεσμα για να καθορίσουν πιθανότητα μελλοντικής εμφάνισης θρομβωτικών επεισοδίων που συμβαίνουν. Διοίκηση και θεραπείες για aPL που προκαλείται από θρόμβωση μπορεί να προσαρμοστεί ανάλογα με το σκορ. 
35. Andreoli L, Tincani Α. Πέρα από το «σύνδρομο»: αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα ως παράγοντες κινδύνου. Αρθρίτιδα Rheum 2012? 64:342-345. 
36. Ortona Ε, Capozzi Α, Colasanti Τ, et αϊ. βιμεντίνης / καρδιολιπίνη σύμπλοκο ως ένα νέο αντιγονικό στόχο του αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο. Αίμα 2010? 116:2960 - 2967. 
    • Η μελέτη εντόπισε το βιμεντίνης / καρδιολιπίνη συγκρότημα ως νέο στόχο αντιγονική αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα. Αυτό το συγκρότημα θα μπορούσε να απευθύνονται για τις μελλοντικές θεραπείες APS. 
37. Rodriguez Garcia-JL, Bertolaccini ML, Cuadrado MJ, et al. κλινικές εκδηλώσεις της αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο (APS) με και χωρίς αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα («οροαρνητικές APS» το λεγόμενο). Ann Rheum Dis 2012?. 71:242-244 
    • Η μελέτη αυτή είναι η πρώτη του είδους της που θα δημοσιευθεί στις APS οροαρνητικό. Περιγράφει τις κλινικές εκδηλώσεις της APS οροαρνητικών και αυτά τα χαρακτηριστικά σε σύγκριση με τους ασθενείς που διαγιγνώσκονται με APS βάσει των συμβατικών κριτηρίων εργαστηρίου. 
38. Alessandri Γ, Conti F, Pendolino Μ, et αϊ.  Νέες αυτοαντιγόνα εις το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο. Autoimmun Rev 2011? 10:609-616. 
39. Ruffatti Α, Tonello Μ, Visentin MS, et al. παράγοντες κινδύνου για αποτυχία της κύησης σε ασθενείς με αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο αντιμετωπίζεται με συμβατικές θεραπείες: μια πολυκεντρική μελέτη ασθενών-μαρτύρων. Ρευματολογίας (Oxford) 2011? 50:1684 - 1689. 
40. Ruffatti Α, Tonello Μ, Cavazzana A, et al. κατηγορίες ταξινόμησης Εργαστήριο και την έκβαση της κύησης σε ασθενείς με πρωτοπαθή σύνδρομο αντιφωσφολιπιδικά προβλέπεται αντιθρομβωτική θεραπεία. Thromb Res 2009? 123:482 - 487. 
41. Ruffatti Α, Marson P, Pengo V, et al. πλασμαφαίρεση στη διαχείριση των εγκύων υψηλού κινδύνου ασθενείς με πρωτοπαθή σύνδρομο αντιφωσφολιπιδικά. Μια έκθεση από 9 περιπτώσεις και μια ανασκόπηση της βιβλιογραφίας.Autoimmun Rev 2007? 6:196 - 202. 
42. Shetty S, Κ. Ghosh αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα και άλλες ανοσολογικές αιτίες υποτροπιάζουσα απώλεια εμβρύου μια ανασκόπηση της βιβλιογραφίας των διαφόρων θεραπευτικών πρωτοκόλλων. Am J Reprod Immunol 2009? 62:9-24. 
43. Pengo Β. APS-διαμάχες στη διάγνωση και τη διαχείριση, την κριτική επισκόπηση των υφιστάμενων κατευθυντήριων γραμμών. Thromb Res 2011? 127 (Suppl 3): S51-S52. 
44. Ruiz-Irastorza G, Cuadrado MJ, Ruiz-Arruza Ι, . et al τεκμηριωμένες συστάσεις για την πρόληψη και την μακροπρόθεσμη διαχείριση της θρόμβωσης σε αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα-θετικούς ασθενείς: έκθεση της ειδικής ομάδας στο 13ο Διεθνές Συνέδριο για αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα . Λύκος 2011?. 20:206-218 
    • • Αυτή η κατευθυντήρια γραμμή δημοσιεύθηκε συναίνεση για τη βελτίωση της διαφοράς στη διαχείριση της θρόμβωσης σε APS. Είναι με βάση τις τρέχουσες ενδείξεις και έχει επινοηθεί από τους κλινικούς γιατρούς ειδικός στην Εσωτερική Παθολογία, Ρευματολογία και Αιματολογίας. 
45. Pengo V, Ruffati Α, Legnani C, et al. Κλινική πορεία των ασθενών υψηλού κινδύνου διαγνωστεί με αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο. J Thromb Haemost 2010? 8:237-242. 
46. Pengo V, Ruiz-Irastorza G, Denas G, et αϊ . Υψηλής έντασης αντιπηκτική στην πρόληψη της επανεμφάνισης της αρτηριακής θρόμβωσης σε αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο: «PROS» και «CONS». Autoimm Rev 2011. [Epub πριν από την εκτύπωση] 
47. Βάργκας Hitos-J, Ateka Barrutia-O, S Sangle, Khamashta ΜΑ. Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της μακροχρόνιας ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους σε ασθενείς με αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο. Ann Rheum Dis 2011? 70:1652-1654. 
48. Scoble T, Wijetilleka S, Khamashta ΜΑ. Διαχείριση των πυρίμαχων αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο. Autoimm Rev 2011? 10:669-673. 
49. Cohen Η, Machin SJ. Αντιθρομβωτική αποτυχία της θεραπείας σε αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο: τα νέα αντιπηκτικά; Λύκος 2010? 19:486-491. 
50. Περικλέους C, Ιωάννου Γ. νέων θεραπευτικών στόχων για το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο. Expert Ορίη Εκεί Στόχοι 2010? 14:1291-1299. 
51. Pierangeli SS, Erkan Δ. Αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο θεραπεία αντιπηκτικής αγωγής πέρα: είμαστε ακόμη εκεί; Λύκος 2010? 19:475-485. 
52. López-C Pedrera, Ruiz-Limón P, Aguirre MA, et al. Παγκόσμια αποτελέσματα της φλουβαστατίνης στην προθρομβωτική κατάσταση των ασθενών με αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο. Αηη Rheum Dis 2011?. 70:675-682 
    • • Αυτή η μελέτη δείχνει ότι η φλουβαστατίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την πρόληψη της θρόμβωσης δευτερεύουσα σε πλειοτροπικές επιδράσεις της επί μονοκυττάρων. 
53. Bramham Κ, BJ Hunt, Germain S, et al. Εγκυμοσύνη αποτέλεσμα σε διαφορετικές κλινικές φαινότυπους του αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο. Λύκος 2010? 9: 58-64. 
54. Rai R, Cohen H, Dave M, L. Regan τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές των ασπιρίνη και ηπαρίνη συν ασπιρίνης σε έγκυες γυναίκες με καθ 'έξιν αποβολές σχετίζονται με αντισώματα φωσφολιπιδίων (ή αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα).BMJ 1997? 314:253-257. 
55. Kutteh WH. Αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα που σχετίζονται με επαναλαμβανόμενες αποβολές: θεραπεία με ηπαρίνη και ασπιρίνη χαμηλής δόσης είναι ανώτερη από την χαμηλή δόση ασπιρίνης μόνο. Am J Obstet Gynecol 1996? 174:1584-1589. 
56. Mak Α, Cheung MW, Cheak ΑΑ, Χο RC. Συνδυασμός ηπαρίνη και ασπιρίνη είναι ανώτερη από την ασπιρίνη μόνη της στην ενίσχυση γεννήσεις σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα απώλεια της κύησης και θετικά αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα: μια μετα-ανάλυση των τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων μελετών και μετα-παλινδρόμησης. Ρευματολογίας (Oxford) 2010? 49:281-288. 
57. Empson Μ, Lassere M, J Craig, Scott J. πρόληψη των επαναλαμβανόμενων αποβολών στις γυναίκες με αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα ή αντιπηκτικό του λύκου. Cochrane Database Syst Rev 2005? 2: CD002859. 
58. Farquharson RG, Quenby S, Greaves σύνδρομο αντιφωσφολιπιδικά Μ. κατά την κύηση: μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη δοκιμή της θεραπείας. Obstet Gynecol 2002? 100:408-413. 
59. Laskin CA, Spitzer KA, Clark CA, et al. χαμηλού μοριακού βάρους ηπαρίνη και ασπιρίνη για επαναλαμβανόμενες αποβολές: αποτελέσματα από την τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη δοκιμή HepASA. J Rheumatol 2009? 36:279-287. 
60. Ζιάκας PD, Παύλου Μ, Βουλγαρέλης θεραπεία ηπαρίνης σε Μ. αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο με επαναλαμβανόμενες αποβολές: μια συστηματική ανασκόπηση και metaanalysis. Obstet Gynecol 2010? 115:1256-1262. 
61. Hoppe Β, Burmester GR, Dörner Τ. ηπαρίνη ή ασπιρίνη ή τόσο στην αγωγή επαναλαμβανόμενων αποβολών σε γυναίκες με αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα (σύνδρομο). Curr Ορίη Rheumatol 2011? 23:299-304. 
62. Noble LS, Kutteh WH, Lashey Ν, et al. αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα σχετίζονται με επαναλαμβανόμενες αποβολές: προοπτική, πολυκεντρική, ελεγχόμενη πιλοτική μελέτη συνέκρινε τη θεραπεία με ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους ηπαρίνη έναντι μη κλασματοποιημένης. Fertil Steril 2005? 83:684-690. 
63. Stephenson MD, Ballem PJ, Tsang P, et al. Θεραπεία του συνδρόμου αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων (APS) κατά την εγκυμοσύνη: μια τυχαιοποιημένη πιλοτική δοκιμή συγκρίνοντας ηπαρίνης χαμηλού μοριακού βάρους ηπαρίνη μη κλασματικού τύπου για. J Obstet Gynaecol Μπορεί 2004? 26:729-734. 
64. Ruffatti Α, Gervasi MT, Favaro M, et al. Προσαρμοσμένη προφυλακτική δόσεις nadroparin συν χαμηλή δόση ασπιρίνης σε αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο μαιευτική. Μια προοπτική μελέτη κοόρτης διαχείριση. Clin Exp Rheumatol 2011? 29:551-554. 
65. Ruiz-Irastorza G, Khamashta ΜΑ. Αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο σε εγκυμοσύνη. Rheum Dis Clin North Am 2007? 33:287-297. 
66. Petri M, Qazi U. Διαχείριση αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο σε εγκυμοσύνη. Rheum Dis Clin North Am 2006? 32:591-607. 
67. Δενδρινός S, Σακκάς Ε, Ε. Μακράκης χαμηλού μοριακού βάρους ηπαρίνη έναντι της ενδοφλέβιας ανοσοσφαιρίνης για επαναλαμβανόμενες έκτρωση σχετίζεται με αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο αντισωμάτων. Int J Gynaecol Obstet 2009? 104:223 - 225. 
68. Tincani Α, Υποκατάστημα W, RA Levy, et al. θεραπεία των εγκύων ασθενών με αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο. Λύκος 2003? 12:524-529. 
69. Ruffatti Α, Calligaro Α, Χότζα A, et al. Εργαστήριο και κλινικά χαρακτηριστικά των εγκύων γυναικών με αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο και νεογνική έκβαση. Αρθρίτιδα Care Res (Hoboken) 2010? 62:302-307. 
70. Martinez- ΜΑ Ζαμόρα, Peralta S, M Creus, et al. Κίνδυνος θρομβοεμβολικών επεισοδίων μετά από επαναλαμβανόμενες αυτόματες αποβολές σε αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο: μια μελέτη ασθενών-μαρτύρων. Ann Rheum Dis 2012?. 71:61-66
    • • Αυτή η μελέτη είναι η πρώτη στο είδος της για να δείξει το σημαντικά υψηλότερο ποσοστό εμφάνισης θρόμβωσης μετέπειτα ζωή σε ασθενείς που έχουν APS ως μοναδικός παράγοντας για τους καθ 'έξιν αποβολή. 
71. Gris JC, Bouvier S, Molinari Ν, et al. Συγκριτική συχνότητα εμφάνισης θρομβωτικών μια πρώτη εκδήλωση σε καθαρά μαιευτική αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο με την απώλεια της εγκυμοσύνης: η ΝΟΗ-APS μελέτη παρατήρησης. Αίμα 2011.[Epub πριν από την εκτύπωση] 
    • Αυτό το 10-ετή μελέτη παρατήρησης έδειξαν ποσοστά θρόμβωσης ήταν σημαντικά υψηλότερα στις γυναίκες με APS μαιευτική σε σύγκριση με τις άλλες ομάδες παρά τη χαμηλή δόση ασπιρίνης πρωτογενή προφύλαξη. 
72. Asherson RA, Cervera R, Piette JC, et al. Καταστροφικές σύνδρομο αντιφωσφολιπιδικά: κλινικά και εργαστηριακά χαρακτηριστικά των 50 ασθενών. Ιατρική (Βαλτιμόρη) 1998? 77:195-207. 
73. Asherson RA, Cervera R, Piette JC, et αϊ.  Καταστροφικές σύνδρομο αντιφωσφολιπιδικό: ενδείξεις για την παθογένεση από μια σειρά 80 ασθενών. Ιατρική (Βαλτιμόρη) 2001? 80:355-377. 
74. Asherson RA, Cervera R, de Groot PR, et al. Καταστροφικές σύνδρομο αντιφωσφολιπιδικά: διεθνής δήλωση συναίνεσης σχετικά με τα κριτήρια ταξινόμησης και κατευθυντήριες γραμμές για τη θεραπεία. Λύκος 2003? 12:530-534. 
75. Cervera R, Font J, Gómez-Puerta JA, et al. Επικύρωση των προκαταρκτικών κριτηρίων για την ταξινόμηση των καταστροφικών αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο. Ann Rheum Dis 2005? 64:1205-1209. 
76. Cervera R, S Bucciarelli, Plasín MA, et al. Καταστροφικές αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο (CAPS): περιγραφική ανάλυση μιας σειράς από 280 ασθενείς από τους, Μητρώο CAPS. J Autoimmun 2009? 32:240-245. 
77. Bucciarelli S, G Espinosa, Cervera R, et al. θνησιμότητα σε καταστροφικό αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο: αιτίες θανάτου και προγνωστικούς παράγοντες σε μια σειρά από 250 ασθενείς. Αρθρίτιδα Rheum 2006? 54:2568-2576. 
78. Cervera R και CAPS Ομάδα Έργου Μητρώο. Καταστροφικές αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο (CAPS): ενημέρωση από το «CAPS Μητρώο». . Λύκος 2010? 19:412 - 418 έγγραφα έχουν ιδιαίτερο ενδιαφέρον, η οποία δημοσιεύθηκε στο πλαίσιο της ετήσιας αναθεώρησης της περιόδου, έχουν επισημανθεί ως εξής: • ειδικού ενδιαφέροντος • • των δεδουλευμένων τόκων
    
    
     

Ευχαριστίες 
Καμία.  

Curr Ορίη Rheumatol. 2012? 24 (5) :473-481. © 2012 Lippincott Williams & Wilkins